特發性肺纖維化 Idiopathic pulmonary fibrosis

[TinyNotes]

簡介

間質性肺部(interstitial lung disease)是一群以肺泡壁的細胞增生、間質發炎、纖維化的疾病，且並非由感染或腫瘤造成。大部分的患者，可能導因於慢性過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis)、類肉瘤病、自體免疫疾病、或是原因不明。在原因不明的間質性肺炎中，又以特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)最為常見。IPF是一種慢性、持續進展的肺部纖維化疾病，具有特殊的影像學特徵，且主要發生於老年人。

流行病學

• 全世界都有，盛行率似乎在增加(但可能是因為診斷技術變好)
• 在北美和歐洲的盛行率較高(3-9/100000人年)
  南美和東亞的盛行率較低(<4/100000人年)

臨床表現

(1) 持續進展的活動變喘、慢性乾咳、疲倦

(2) 不容易診斷，時常會被診斷為心臟衰竭或COPD

(3) 理學檢查

• 雙側肺葉的velcro-like crackles、杵狀指、肢端發紺

(4) 肺功能典型為限制性肺病(restrictive lung)

• 肺容積、用力肺活量(FVC)、DLCO下降

(5) X光

• 早期可能是正常，晚期出現雙側的網狀型態(reticular pattern)、不透明區塊(hazy opacity)、肺容積下降等。在IPF的患者，病灶在雙下肺葉特別明顯。

病生理機轉

• 目前最被接受的假設為『反覆的內皮受損、內皮的老化→不正常的修復→不正常的纖維化』

• 肺泡內皮細胞和纖維母細胞的老化，似乎在病生理機轉扮演重要腳色
  內皮細胞的增殖下降，並分泌促纖維化因子

• 發炎細胞，如alveolar macrophage，對於肺纖維化也扮演腳色

• 基因、環境因子、年齡、抽菸似乎都會影響肺纖維化的產生

• 關於IPF的病生理機轉細節，可以參考NEJM的示意圖

診斷

(1) HRCT

• 能夠診斷並評估間質性肺病，同時協助區分其成因

(2) 排除其他間質性肺病的原因

• 包括過敏性肺炎(暴露潮濕/真菌/鳥類)、自體免疫疾病(相關臨床表現、自體免疫抗體等)、藥物(ex. Amiodarone、MTX、bleomycin)、塵肺症等

(3) IPF的特徵

• 通常年紀較大(>50歲)
• HRCT具有特殊表現，稱為『Usual interstitial pneumonia，UIP』
  特徵為雙側肺葉的網狀病灶(reticular pattern)及Honeycombing，且主要分布在『周邊及下肺葉』
• 在沒有其他造成間質性肺病的成因下，HRCT上出現典型UIP型態，可以用來診斷IPF

(4) Probable UIP pattern

• HRCT下，能看到雙側網狀病灶、牽扯性支氣管擴張(traction bronchiectasis)、但沒有honey combing的特徵
  *通常也代表組織學為UIP的型態

(5) 非典型特徵

• 若HRCT出現非典型的特徵，如以上肺葉/中肺葉為主的病灶；或以bronchovascular周邊侵犯為主；或是肋膜下未被侵犯(subpleural sparing)，要去想其他非IPF的間質性肺病

(6) 影像/臨床無法診斷

• 考慮進行肺部切片，看病裡是否有典型的UIP pattern

非藥物治療

(1) 氧氣補充

• 能夠改善喘的狀況，提高運動的耐受度

(2) 肺部復健

(3) 肺部移植

• 美國每年有超過2000例肺部移植，有超過一半為間質性肺病
• 肺部移植能夠延長存活率，並提高生活品質
• 但只有66%的患者在接受移植後存活超過3年，53%超過5年

藥物治療

(1) 最重要的就是Nintedanib和Pirfenidone

• 兩者都可以減緩疾病的惡化程度，減少急性惡化、減少呼吸相關住院

(2) Nintedanib

• 是一種Tyrosine kinase inhibitor
• 主要針對生長因子的路徑，包括VEGFR1,2,3、Fibroblast growth factor receptor 1,2,3、platelet-derived growth factor等
• FDA核准劑量：口服150mg BID，要和食物併服
• 常見副作用為腹瀉，通常可用止瀉藥控制
• 其他重要副作用包括肝傷害、出血風險、栓塞風險等
  避免和抗凝血劑和促凝血藥物併用

(3) Pirfenidone

• 能夠抑制TGF-beta的產生及其下游信號、抑制膠原蛋白生成、抑制纖維母細胞活化等

• 給藥方式
  通常會慢慢將劑量增加(1# TID→2# TID→3# TID)
  要和食物一起併用

• 常見副作用包括食慾不振、噁心、嘔吐、光敏感、肝功能受損

(4) 兩者藥物皆能提供類似的好處，目前並未有head-to-head的研究

(5) 新藥物

• 許多生物製劑正在發展中，主要針對結締組織生長相關的因子

預後

• 預後通常不好

• 每年約有10-20%的患者會急性惡化
  可能由感染/藥物/嗆咳所誘發，進而造成缺氧性呼吸衰竭

• 患者出現靜脈栓塞、肺癌、肺高壓的風險也增加

Reference

N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):797