特發性肺纖維化 Idiopathic pulmonary fibrosis



  • 簡介

    間質性肺部(interstitial lung disease)是一群以肺泡壁的細胞增生、間質發炎、纖維化的疾病,且並非由感染或腫瘤造成。大部分的患者,可能導因於慢性過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis)、類肉瘤病、自體免疫疾病、或是原因不明。在原因不明的間質性肺炎中,又以特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)最為常見。IPF是一種慢性、持續進展的肺部纖維化疾病,具有特殊的影像學特徵,且主要發生於老年人。

    流行病學

    • 全世界都有,盛行率似乎在增加(但可能是因為診斷技術變好)
    • 在北美和歐洲的盛行率較高(3-9/100000人年)
      南美和東亞的盛行率較低(<4/100000人年)

    臨床表現

    (1) 持續進展的活動變喘、慢性乾咳、疲倦

    (2) 不容易診斷,時常會被診斷為心臟衰竭或COPD

    (3) 理學檢查

    • 雙側肺葉的velcro-like crackles、杵狀指、肢端發紺

    (4) 肺功能典型為限制性肺病(restrictive lung)

    • 肺容積、用力肺活量(FVC)、DLCO下降

    (5) X光

    • 早期可能是正常,晚期出現雙側的網狀型態(reticular pattern)、不透明區塊(hazy opacity)、肺容積下降等。在IPF的患者,病灶在雙下肺葉特別明顯。

    病生理機轉

    • 目前最被接受的假設為『反覆的內皮受損、內皮的老化→不正常的修復→不正常的纖維化』

    • 肺泡內皮細胞和纖維母細胞的老化,似乎在病生理機轉扮演重要腳色
      內皮細胞的增殖下降,並分泌促纖維化因子

    • 發炎細胞,如alveolar macrophage,對於肺纖維化也扮演腳色

    • 基因、環境因子、年齡、抽菸似乎都會影響肺纖維化的產生

    • 關於IPF的病生理機轉細節,可以參考NEJM的示意圖

    診斷

    (1) HRCT

    • 能夠診斷並評估間質性肺病,同時協助區分其成因

    (2) 排除其他間質性肺病的原因

    • 包括過敏性肺炎(暴露潮濕/真菌/鳥類)、自體免疫疾病(相關臨床表現、自體免疫抗體等)、藥物(ex. Amiodarone、MTX、bleomycin)、塵肺症等

    (3) IPF的特徵

    • 通常年紀較大(>50歲)
    • HRCT具有特殊表現,稱為『Usual interstitial pneumonia,UIP』
      特徵為雙側肺葉的網狀病灶(reticular pattern)及Honeycombing,且主要分布在『周邊及下肺葉』
    • 在沒有其他造成間質性肺病的成因下,HRCT上出現典型UIP型態,可以用來診斷IPF

    (4) Probable UIP pattern

    • HRCT下,能看到雙側網狀病灶、牽扯性支氣管擴張(traction bronchiectasis)、但沒有honey combing的特徵
      *通常也代表組織學為UIP的型態

    (5) 非典型特徵

    • 若HRCT出現非典型的特徵,如以上肺葉/中肺葉為主的病灶;或以bronchovascular周邊侵犯為主;或是肋膜下未被侵犯(subpleural sparing),要去想其他非IPF的間質性肺病

    (6) 影像/臨床無法診斷

    • 考慮進行肺部切片,看病裡是否有典型的UIP pattern

    非藥物治療

    (1) 氧氣補充

    • 能夠改善喘的狀況,提高運動的耐受度

    (2) 肺部復健

    (3) 肺部移植

    • 美國每年有超過2000例肺部移植,有超過一半為間質性肺病
    • 肺部移植能夠延長存活率,並提高生活品質
    • 但只有66%的患者在接受移植後存活超過3年,53%超過5年

    藥物治療

    (1) 最重要的就是Nintedanib和Pirfenidone

    • 兩者都可以減緩疾病的惡化程度,減少急性惡化、減少呼吸相關住院

    (2) Nintedanib

    • 是一種Tyrosine kinase inhibitor
    • 主要針對生長因子的路徑,包括VEGFR1,2,3、Fibroblast growth factor receptor 1,2,3、platelet-derived growth factor等
    • FDA核准劑量:口服150mg BID,要和食物併服
    • 常見副作用為腹瀉,通常可用止瀉藥控制
    • 其他重要副作用包括肝傷害、出血風險、栓塞風險等
      避免和抗凝血劑和促凝血藥物併用

    (3) Pirfenidone

    • 能夠抑制TGF-beta的產生及其下游信號、抑制膠原蛋白生成、抑制纖維母細胞活化等

    • 給藥方式
      通常會慢慢將劑量增加(1# TID→2# TID→3# TID)
      要和食物一起併用

    • 常見副作用包括食慾不振、噁心、嘔吐、光敏感、肝功能受損

    (4) 兩者藥物皆能提供類似的好處,目前並未有head-to-head的研究

    (5) 新藥物

    • 許多生物製劑正在發展中,主要針對結締組織生長相關的因子

    預後

    • 預後通常不好

    • 每年約有10-20%的患者會急性惡化
      可能由感染/藥物/嗆咳所誘發,進而造成缺氧性呼吸衰竭

    • 患者出現靜脈栓塞、肺癌、肺高壓的風險也增加

    Reference

    N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):797