Birt-Hogg-Dubé Syndrome(BHD症候群)
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投稿人：陽明醫學系 Sapienoma
遺傳病理機制
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17p11.2上的 FLCN 基因germline mutation，諸如小片段插入或缺失、剪接位點突變、無義突變。己知的家族性突變超過150種。
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其編碼的 卵泡素(folliculin)蛋白 中斷或功能喪失，已知僅知會與FNIP1或FNIP2有交互作用，且與FNIP的和mTOR的負調控因子AMPK作用，推測可能是腫瘤抑制基因。
臨床表現
以 皮膚、肺部及腎臟症狀為主的Clinical triad
(1) 皮膚的良性錯構瘤-
以 纖維性毛囊瘤(fibrofolliculomas) 為 最常見、最早出現 的症狀
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90%在30歲左右出現，多為圓形，1-4mm大小的白灰色丘疹(papule)，可能中央凹陷，或呈囊泡或粉刺狀。
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常見於 頭頸部 ，尤其 兩頰與鼻部 最為密集與好發
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丘疹症狀通常會持續惡化，但嚴重度(數目及大小)不一
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毛盤瘤(trichodiscomas)
臨床與組織學上不易與fibrofolliculomas區分 -
血管纖維瘤(angiofibromas)
若臉部有多發性病灶時，要和結節性硬化症(TSC)鑑別 -
少數出現在牙齦、舌頭、唇與頰黏膜
和MEN1、TSC、Cowden症候群鑑別
(2) 肺部病變：大多患者肺功能正常和輕度COPD
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肺囊腫
70-80%患者有 多發性雙側肺囊腫 ，HRCT顯示許多不規則的薄壁囊腫，多小於1cm，且多於 底內葉區(Basilar medial region) 發現。 -
自發性氣胸
肺囊腫患者30%會出現自發性氣胸發作，多半在40歲前。
(3) 腎：腎癌風險增加
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平均在50(±20)歲發病，約12-34%的帶原者發病
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以 厭色型腫瘤(chromophobe) 或 合併嗜酸細胞型(chromophobe/oncocytic) 為主，Clear cell carcinoma、papillary carcinoma或混合型細胞癌少見。
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多數病人腎實質有瀰漫性嗜酸細胞微小結節，組織學特徵為 細胞大、分化良好
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其他腫瘤表現：如結腸直腸癌可能和FLCN c.1285dupC突變有關，或如lipoma、melanoma、腮腺瘤、甲狀腺瘤、副甲狀腺瘤等。
流行病學
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體染色體顯性遺傳罕見疾病，全球發生率尚無資料。
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總體發病率高，但家族間與家族內的疾病表現差異都很大，以腎臟癌的發病率相對較低，但和一般人相比高達7倍。
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NIH對51個家族之89例調查臨床症狀盛行率，皮膚病變占90%，肺囊腫84%，38%的患者有氣胸病史。即使以腹部CT或腎臟MRI對所有FLCN基因突變帶原者進行腎臟腫瘤檢查後，僅在25個家族中有30例患者存在腎臟腫瘤，即大多有腎臟癌個案的家族都只有一名成員發病 。
臨床評估與鑑別診斷
(1) 病史
- 多發性臉部丘疹經組織學確診為fibrofolliculoma時
- 個人或家族病史有肺囊腫，尤其位於底中肺葉區時；或有自發性氣胸，尤其反覆發作時
- 個人或家族病史有早發性腎癌
(2) 皮膚
當有多發性臉部丘疹應做 鉗取式活組織檢驗(punch biopsy)以取得全部病變區域與毛囊構造- 只出現單獨的頸部丘疹時，不易與acrochordons或small seborrheic keratoses區分
- 鑑別診斷
和壯年會出現的鼻部纖維性丘疹(面部血管纖維瘤)、皮脂腺增生(sebaceous hyperplasia)或皮脂腺瘤，結節性增生複合症(TSC)、Brooke-Spiegler症候群、Cowden症候群、家族性多發性盤狀纖維瘤等進行組織學切片。
(3) 影像學檢查
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HRCT尋找肺部囊腫，腹部CT或血管內顯影之MRI找腎臟癌性病變
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與好發性年輕女性、全肺野的淋巴血管平滑肌肉增生症(LAM)、COPD的肺氣腫與成人肺部蘭格罕氏組織細胞增生症(adult pulmonary Langerhans' cell histiocytosis)等，分別以肺部切片、肺功能與HRCT結果鑑別診斷
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腎細胞癌與偶發性混合型腫瘤、遺傳性平滑肌與腎細胞癌(Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC)及VHL症候群鑑別
(4) 診斷標準：出現超過一項或以上符合時
- 出現≧2皮膚病變與fibrofolliculoma及/或trichodiscoma相符，或至少1處經組織學確診為fibrofolliculoma
- 主要位於底中肺葉區的雙側多發性肺囊腫，尤其家族群病史有類似肺部症狀時，無論40歳前有無自發性氣胸病史。
- 雙側多發性厭色型腎細胞癌或混合型嗜酸細胞瘤，尤其<50歲的腎癌家族病史時
*以上皮膚、肺部及腎臟的臨床表現組合出現在病人或其家族成員時 - DNA定序顯示FLCN生殖細胞系突變**
病情控制
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氣胸
避免抽菸、高空活動、潛水與放射曝露，術前須做肺功能評估及減少正壓呼吸氣的使用。 -
腎腫瘤
多為無痛性。建議無症狀前每36個月腹部CT或MRI造影篩檢，發現腫瘤後，直徑<3cm時積極追蹤，≧3 cm採取腎元保留手術及術中切除其餘病灶。 -
基因檢測
有BHD症候群者建議在20-21歲進行，帶原者其家人也應接受檢測，同時帶原者應作影像學監測。
預後
主要依腎細胞癌的類型或肺功能影響程度，因腎細胞癌原發或轉移的死亡案例不多。
Reference: Cowen, E. W. (2019). Birt-Hogg-Dubé syndrome, Retrieved 2019 April 27th from www.uptodate.com
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