Birt-Hogg-Dubé Syndrome(BHD症候群)



  • 投稿人:陽明醫學系 Sapienoma

    遺傳病理機制

    • 17p11.2上的 FLCN 基因germline mutation,諸如小片段插入或缺失、剪接位點突變、無義突變。己知的家族性突變超過150種。

    • 其編碼的 卵泡素(folliculin)蛋白 中斷或功能喪失,已知僅知會與FNIP1或FNIP2有交互作用,且與FNIP的和mTOR的負調控因子AMPK作用,推測可能是腫瘤抑制基因

    臨床表現

    皮膚、肺部及腎臟症狀為主的Clinical triad
    (1) 皮膚的良性錯構瘤

    • 纖維性毛囊瘤(fibrofolliculomas)最常見、最早出現 的症狀

      • 90%在30歲左右出現,多為圓形,1-4mm大小的白灰色丘疹(papule),可能中央凹陷,或呈囊泡或粉刺狀。

      • 常見於 頭頸部 ,尤其 兩頰與鼻部 最為密集與好發

      • 丘疹症狀通常會持續惡化,但嚴重度(數目及大小)不一

    • 毛盤瘤(trichodiscomas)
      臨床與組織學上不易與fibrofolliculomas區分

    • 血管纖維瘤(angiofibromas)
      若臉部有多發性病灶時,要和結節性硬化症(TSC)鑑別

    • 少數出現在牙齦、舌頭、唇與頰黏膜
      和MEN1、TSC、Cowden症候群鑑別

    (2) 肺部病變:大多患者肺功能正常和輕度COPD

    • 肺囊腫
      70-80%患者有 多發性雙側肺囊腫 ,HRCT顯示許多不規則的薄壁囊腫,多小於1cm,且多於 底內葉區(Basilar medial region) 發現。

    • 自發性氣胸
      肺囊腫患者30%會出現自發性氣胸發作,多半在40歲前。

    (3) 腎:腎癌風險增加

    • 平均在50(±20)歲發病,約12-34%的帶原者發病

    • 厭色型腫瘤(chromophobe)合併嗜酸細胞型(chromophobe/oncocytic) 為主,Clear cell carcinoma、papillary carcinoma或混合型細胞癌少見。

    • 多數病人腎實質有瀰漫性嗜酸細胞微小結節,組織學特徵為 細胞大、分化良好

    • 其他腫瘤表現:如結腸直腸癌可能和FLCN c.1285dupC突變有關,或如lipoma、melanoma、腮腺瘤、甲狀腺瘤、副甲狀腺瘤等。

    流行病學

    • 體染色體顯性遺傳罕見疾病,全球發生率尚無資料。

    • 總體發病率高,但家族間與家族內的疾病表現差異都很大,以腎臟癌的發病率相對較低,但和一般人相比高達7倍。

    • NIH對51個家族之89例調查臨床症狀盛行率,皮膚病變占90%,肺囊腫84%,38%的患者有氣胸病史。即使以腹部CT或腎臟MRI對所有FLCN基因突變帶原者進行腎臟腫瘤檢查後,僅在25個家族中有30例患者存在腎臟腫瘤,即大多有腎臟癌個案的家族都只有一名成員發病 。

    臨床評估與鑑別診斷

    (1) 病史

    • 多發性臉部丘疹經組織學確診為fibrofolliculoma時
    • 個人或家族病史有肺囊腫,尤其位於底中肺葉區時;或有自發性氣胸,尤其反覆發作時
    • 個人或家族病史有早發性腎癌

    (2) 皮膚
    當有多發性臉部丘疹應做 鉗取式活組織檢驗(punch biopsy)以取得全部病變區域與毛囊構造

    • 只出現單獨的頸部丘疹時,不易與acrochordons或small seborrheic keratoses區分
    • 鑑別診斷
      和壯年會出現的鼻部纖維性丘疹(面部血管纖維瘤)、皮脂腺增生(sebaceous hyperplasia)或皮脂腺瘤,結節性增生複合症(TSC)、Brooke-Spiegler症候群、Cowden症候群、家族性多發性盤狀纖維瘤等進行組織學切片。

    (3) 影像學檢查

    • HRCT尋找肺部囊腫,腹部CT或血管內顯影之MRI找腎臟癌性病變

    • 與好發性年輕女性、全肺野的淋巴血管平滑肌肉增生症(LAM)、COPD的肺氣腫與成人肺部蘭格罕氏組織細胞增生症(adult pulmonary Langerhans' cell histiocytosis)等,分別以肺部切片、肺功能與HRCT結果鑑別診斷

    • 腎細胞癌與偶發性混合型腫瘤、遺傳性平滑肌與腎細胞癌(Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC)及VHL症候群鑑別

    (4) 診斷標準:出現超過一項或以上符合時

    • 出現≧2皮膚病變與fibrofolliculoma及/或trichodiscoma相符,或至少1處經組織學確診為fibrofolliculoma
    • 主要位於底中肺葉區的雙側多發性肺囊腫,尤其家族群病史有類似肺部症狀時,無論40歳前有無自發性氣胸病史。
    • 雙側多發性厭色型腎細胞癌或混合型嗜酸細胞瘤,尤其<50歲的腎癌家族病史時
      *以上皮膚、肺部及腎臟的臨床表現組合出現在病人或其家族成員時
    • DNA定序顯示FLCN生殖細胞系突變**

    病情控制

    • 氣胸
      避免抽菸、高空活動、潛水與放射曝露,術前須做肺功能評估及減少正壓呼吸氣的使用。

    • 腎腫瘤
      多為無痛性。建議無症狀前每36個月腹部CT或MRI造影篩檢,發現腫瘤後,直徑<3cm時積極追蹤,≧3 cm採取腎元保留手術及術中切除其餘病灶。

    • 基因檢測
      有BHD症候群者建議在20-21歲進行,帶原者其家人也應接受檢測,同時帶原者應作影像學監測。

    預後

    主要依腎細胞癌的類型或肺功能影響程度,因腎細胞癌原發或轉移的死亡案例不多。

    Reference: Cowen, E. W. (2019). Birt-Hogg-Dubé syndrome, Retrieved 2019 April 27th from www.uptodate.com