誰才是兇手 — 胸腹主動脈瘤



  • 作者:陽明醫學系 高定瑋

    喬治二世因病駕崩的消息逐漸傳開,一時之間人心慌慌,是什麼魔鬼的病如此可怕,當時頂罪人正是 thoracic aortic aneurysm。

    今年二月最新一刊 Circulation Research 特別強調,胸主動脈瘤和腹主動脈瘤是本質上兩種截然不同的病,不只發生地點一高一低,危險因子不一樣,腹主動脈瘤的前兩名是抽菸、男性;胸主動脈瘤是家族史、高血壓,此外組織學也有所迥異,前者是平滑肌凋零,後者是平滑肌失能與纖維化。

    考慮胸主動脈瘤,最常聯想到遺傳疾病 Marfan syndrome (岔題:據說 Dr. Marfan 在 1896 年看到的病人,以現在的 Ghent criteria 來看,其實不是 Marfan syndrome),大約四分之三是偶發性的基因突變,而突變的位點有記載的超過 2000 個,但多數報導於 Fibrillin-1,這雖然是細胞骨架的醣蛋白,但其突變造成的主要衝擊,倒非機械支持力喪失,而是增加 TGFβ 的釋放,造成纖維化。矛盾的是, 登在 Nature Genetics 的動物實驗中發現,被引發 Marfan syndrome 的老鼠,若是把 TGFβ 受器關掉,反而增加胸主動脈瘤的機率。

    反觀治療,目前沒有針對性的藥物,但理論上 B-blocker 和 ARB ( Angiotensin II 會增加 TGFβ 的釋放) 理應可行,所以有人做了試驗,然而唯一在人體上有證據力的是 1994年 NEJM 說給 Propanolol 可以改善預後,但對於動脈瘤的直徑沒有改變,而 Losartan 雖然對老鼠有幫助,但無論 2008年 NEJM 回溯性研究的18個病人,抑或 2016年 European Heart Journal 的 RCT,都無顯著影響。

    反觀腹主動脈瘤,雖然致病突變點尚無定論,但基因和環境的互動至關重要,其他例如氧化壓力、自由基堆積等,也應有角色。藥物方面,有人主張用 Doxycycline 來抑制 MMP,但 2013 的 RCT 證實在人體身上無用,此外,即使增加 Angiotensin II + 給 high fat diet 的老鼠易長 AAA,但 2016年 AARDVARK trial 表明 ACEi 在人體依舊無益於 AAA。

    但這還不是故事的結束,既然化學方面屢逢困境,那麼物理方面可否有著力的空間?特別有趣的是,老鼠模型中,長AAA大部分在 suprerenal,但人類是在 infrarenal,這是否暗示和血液的流動有關,另外,流行病學統計顯示,女性是腹主動脈瘤的保護因子,用雌激素解釋嗎?Emory University 的 Dr. Taylor 認為和子宮動脈這個低阻力高血流的血管有關,它會把大部分逆流血液「吸回」內髂動脈,從而減低動脈瘤生成的機會,而有 uterine fibroid 這個高血流量腫瘤的婦女,逆流的血流量變得更少,未來 Dr. Taylor 也要爭取做子宮切除後跟 AAA 發生率關係的研究,拭目以待。

    看來是要把流體力學拿出來,才能解救國王的病了。

    References

    1. Taylor et al (2019). Cellular Mechanisms of Aortic Aneurysm Formation. Circ Research 24:607–618.
    2. Pinard et al (2019). Genetics of Thoracic and Abdominal Aortic Diseases. Circ Research 124:588-606.
    3. Wei et al (2017). Aortopathy in a Mouse Model of Marfan Syndrome Is Not Mediated by Altered Transforming Growth Factor β Signaling. Journal of the American Heart Association 6: 1-14.
    4. Guzik et al (2013). Mechanisms of oxidative stress in human aortic aneurysms. Int J Cardiol. 168: 2389–2396.