誰才是兇手 — 胸腹主動脈瘤
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作者：陽明醫學系 高定瑋
喬治二世因病駕崩的消息逐漸傳開，一時之間人心慌慌，是什麼魔鬼的病如此可怕，當時頂罪人正是 thoracic aortic aneurysm。
今年二月最新一刊 Circulation Research 特別強調，胸主動脈瘤和腹主動脈瘤是本質上兩種截然不同的病，不只發生地點一高一低，危險因子不一樣，腹主動脈瘤的前兩名是抽菸、男性；胸主動脈瘤是家族史、高血壓，此外組織學也有所迥異，前者是平滑肌凋零，後者是平滑肌失能與纖維化。
考慮胸主動脈瘤，最常聯想到遺傳疾病 Marfan syndrome (岔題：據說 Dr. Marfan 在 1896 年看到的病人，以現在的 Ghent criteria 來看，其實不是 Marfan syndrome)，大約四分之三是偶發性的基因突變，而突變的位點有記載的超過 2000 個，但多數報導於 Fibrillin-1，這雖然是細胞骨架的醣蛋白，但其突變造成的主要衝擊，倒非機械支持力喪失，而是增加 TGFβ 的釋放，造成纖維化。矛盾的是， 登在 Nature Genetics 的動物實驗中發現，被引發 Marfan syndrome 的老鼠，若是把 TGFβ 受器關掉，反而增加胸主動脈瘤的機率。
反觀治療，目前沒有針對性的藥物，但理論上 B-blocker 和 ARB ( Angiotensin II 會增加 TGFβ 的釋放) 理應可行，所以有人做了試驗，然而唯一在人體上有證據力的是 1994年 NEJM 說給 Propanolol 可以改善預後，但對於動脈瘤的直徑沒有改變，而 Losartan 雖然對老鼠有幫助，但無論 2008年 NEJM 回溯性研究的18個病人，抑或 2016年 European Heart Journal 的 RCT，都無顯著影響。
反觀腹主動脈瘤，雖然致病突變點尚無定論，但基因和環境的互動至關重要，其他例如氧化壓力、自由基堆積等，也應有角色。藥物方面，有人主張用 Doxycycline 來抑制 MMP，但 2013 的 RCT 證實在人體身上無用，此外，即使增加 Angiotensin II + 給 high fat diet 的老鼠易長 AAA，但 2016年 AARDVARK trial 表明 ACEi 在人體依舊無益於 AAA。
但這還不是故事的結束，既然化學方面屢逢困境，那麼物理方面可否有著力的空間？特別有趣的是，老鼠模型中，長AAA大部分在 suprerenal，但人類是在 infrarenal，這是否暗示和血液的流動有關，另外，流行病學統計顯示，女性是腹主動脈瘤的保護因子，用雌激素解釋嗎？Emory University 的 Dr. Taylor 認為和子宮動脈這個低阻力高血流的血管有關，它會把大部分逆流血液「吸回」內髂動脈，從而減低動脈瘤生成的機會，而有 uterine fibroid 這個高血流量腫瘤的婦女，逆流的血流量變得更少，未來 Dr. Taylor 也要爭取做子宮切除後跟 AAA 發生率關係的研究，拭目以待。
看來是要把流體力學拿出來，才能解救國王的病了。
References
- Taylor et al (2019). Cellular Mechanisms of Aortic Aneurysm Formation. Circ Research 24:607–618.
- Pinard et al (2019). Genetics of Thoracic and Abdominal Aortic Diseases. Circ Research 124:588-606.
- Wei et al (2017). Aortopathy in a Mouse Model of Marfan Syndrome Is Not Mediated by Altered Transforming Growth Factor β Signaling. Journal of the American Heart Association 6: 1-14.
- Guzik et al (2013). Mechanisms of oxidative stress in human aortic aneurysms. Int J Cardiol. 168: 2389–2396.