痛徹心扉 — NSAID 與AS



  • 作者:陽明醫學系 高定瑋

    主動脈狹窄是令人聞之色變的疾病,大部分都和退化有關,而且嚴重的人通常需要手術置換瓣膜,沒什麼藥物治療,其中很大的原因來自於對致病機制缺乏了解。

    目前的假說認為主動脈瓣間質細胞,受到 TGH-β1 刺激而分化為 myofibroblast,造成 collagen 沉積與最終的鈣化,同時也表現 CDH11 這個感應機械力量的穿膜細胞粘接蛋白。最近陸續有文獻報導,主動脈鈣化的老鼠有著 Notch1 下游 CDH11 的高度表現,且若是利用單株抗體壓抑,可以延緩疾病進程,顯見 CDH11 也許是治療主動脈狹窄的新靶點。因此,美國田納西州一群人(以下簡稱田人),把 FDA 所有核可藥物中有抑制 CDH11 功能的藥翻出來,發現每天常開的止痛藥 Celebrex 和它的 inactive form (dimethyl celecoxib)就是候選人,因而提出一個大膽的假設:吃 Celebrex 可以透過結合 CDH11 來避免主動脈狹窄。

    為了證實這樣的想法,這群田人把豬的主動脈瓣膜細胞分離出來,在 TGH-β1 的誘導下分別給 Celebrex 和 inactive form。然而結果令人詫異,跟控制組相比 Celebrex 組的細胞反而表現更高的 CDH11 與 αSMA!大吃一驚之餘,田人們趕緊回到臨床分析電子資料庫,從 1999-2005 總共統計約 8300 個原本沒有心臟問題的病人來吃 Celebrex,追蹤到 2018 年發現他們確實有顯著較高的比例會產生 AS。

    於是田人們反省原因,並開始討論到底是 CDH11 升高造成鈣化,還是鈣化後升高 CDH11 做代償,卻仍是個未解的蛋雞問題,而田人們也主張會不會強烈 Cox-2 的抑制效果帶來先前沒有料到的影響。其實許多 Cox-2 inhibitor 在 2005 以前都因增加心臟疾病風險而被下架,唯獨 Celebrex 屹立不搖,且表現也沒有比前輩們 ibuprofen 或naproxen 來得差,然而 FDA 一直要求更多的安全報告。實驗中在老鼠身上, Cox-2 的抑制確實會促進骨分化而造成瓣膜鈣化,所以也許活性態 Celebrex 對主動脈瓣膜而言實際上是弊大於利。

    不是一個 happy ending 的故事,也開啟更多未知的領地,田人們沒繼續討論的雙甲基 inactive form 能不能實際轉譯拿來使用,有什麼其他藥物可以純粹抑制 CDH11,又或者透過操控血流動力的物理性誘導細胞分化等等,猜想萬千。目前 CDH11 humanized 的單株抗體 SYN0012 正在治療風濕性關節炎的 phase I trial,也許未來可以挑戰是否有能力延緩從瓣膜硬化到狹窄的進程。

    References

    1. Bowler et al (2019). Celecoxib Is Associated With Dystrophic Calcification and Aortic Valve Stenosis. JACC: Basic to Translational Science 4: 135-143.
    2. Hutcheson et al (2014). Potential drug targets for calcific aortic valve disease.
      Nat Rev Cardiol 11:218–31.
    3. Wirrig et al (2015). COX2 inhibition reduces aortic valve calcification in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 359:38–47.
    4. Clark et al (2017). Targeting cadherin-11 prevents notch1-mediated
      calcific aortic valve disease. Circulation 135: 2448–50.