惟恐微孔 — 卵圓孔與中風
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作者：陽明醫學系 高定瑋
回首四十年前，在不到 55 歲的年輕人發生缺血性中風裡有 35% 都找不到原因，多數人認為跟瓣膜脫垂有關，但一直沒有多少證據支持，然而隨著經食道心臟超音波的進步，直到 1988 年才有了首次突破。Dr. Lechat 在 NEJM 報導這群人中高達 40% 有 Patent Foramen Ovale (PFO)，人們才驀然想起一百年前大師 Dr. Julius Cohnheim 曾記載過兩位 large PFO 的小朋友 (下圖是當初的文稿)，發現來自靜脈系統最後經動脈跑到全身的血栓 ，並名之為 paradoxical embolization。
然而究竟把 PFO 關起來對於預防中風有沒有幫助一直存在爭議，許多觀察性的研究認為關孔跟藥物治療相比，確實降低了 TIA 和周邊栓塞的比率，因而引來三組大型臨床實驗，興奮地展開。CLOSURE-1 收集 909 位不明中風且心超看見 PFO 的病人，隨機去做導管關孔或接受嚴密藥物控制，追蹤兩年發現對於中風的次級預防只有 p=0.37；接力的 PC trial，把關孔器從 STARflex 改成 Amplatzer，p 值還是高高的 0.34，而相似的 RESPECT trial 收到近千人 p 值仍掛在 0.08。
這三組試驗紛紛失敗令人萬般洩氣，於是檢討聲浪蜂擁襲來，有人認為是追蹤不夠久，關孔的效果還沒出來，有人認為是 STARflex 本身工具太差，畢竟一半的中風都發生在關孔一個月內，也有樂觀派的，認為不管導管或吃藥中風都很少發生，而且藥須吃一輩子，還要承擔出血風險，卵圓孔關起來才是真正的治本之道。
無論怎麼詮釋，大家都能同意第一輪的三組試驗證明了把洞關起來至少不會比吃藥差。在修改收案調件和統計方法後，法國衛福部樂意贊助了第二輪的 RCT，CLOSE trial 不一樣的是特別找有 large shunt 或有 septal aneurysm 的病人來做分析，但實在太難收案，原來預計收九百人最後只收六百多就打住了，緊接著分別把導管組跟吃抗血小板或抗凝血劑的人互比，做出來所幸前者的 p值 <0.001 總算是顯著了，REDUCE trial 再跟抗血小板藥比一次，同樣達成顯著，而隨後的 DEFENSE-PFO trial 亦然。
因此，FDA 要求第一代的 RESPECT trial 繼續追蹤下去，直到第六年發現對中風復發的預防效益也達到 p=0.046 了，暗示如果選高風險的 PFO 來關孔且追蹤夠久，應對中風預防是有好處的，統計下來每關 37 位病人，就能預防一次中風。這些證據讓歐洲心臟學會隨後跟著買單，並在 2018 年發表 Position Paper 明白建議：18-65 歲的病人如果有 PFO 也發生過中風，"應該" 要接受導管治療將卵圓孔關閉，並提醒應在術後半年服用預防心內膜炎的抗生素和 dual antiplatelet medication。
只是眼前的挑戰是，在人群中約 1/4 都有 PFO，因此如何在已經不太堪用的 RoPE score 基礎上，針對病人卵圓孔本身的解剖生理特性做個人化精準醫療，找出真正不明原因中風的高風險族群來避免 paradoxical embolism ，還是未解問題。另外，老人從來沒有被收錄在這兩輪的臨床實驗中，NOAC 像是 阿屁傻笨 也沒有用在藥物組過，效果如何無解。不過可以確信的是，隨著更多大型 RCT 的證據逐漸累積，或許終生吃藥的比率可以逐漸下降，也或許 cryptogenic 這個字會愈來愈少被提到了。
References
- Alkhouli et al (2019). Patent Foramen Ovale Closure for Secondary Stroke Prevention. European Heart Journal 157: 1-12.
- Ahmad et al (2018). Patient Foramen Ovale Closure vs Medical Therapy for Cryptogenic Stroke: a Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Eur Heart J 39:2638-49.
- Biglane et al (2015). Thrombus in Transit across the Patent Foramen Ovale. JACC 65:664.
- Windecket et al (2000). Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in Patients With Paradoxical Embolism. Circulation 101:893-8.