我們是一家人嗎 — Long QT 和 Brugada 的纏綿歷史



  • 作者:陽明醫學系 高定瑋

    最早認為 QT prolong 會致死,大約要回溯至 1950s,當時 Jervell 回顧了一群猝死的聽障小孩,他們生前的EKG都紀錄到比較長的 QT interval,但他無法解釋這個現象,後來也就逐漸消聲匿跡。但不久後,Romano 檢視聽力正常的小孩,也重複得到一樣的結果,於是命名為 Congenital Long QT Syndrome (cLQTS),直到 40 年後人們才知道是某基因同時造成心臟和聽力的障礙。

    同時間,Selzer et al 發現一群服用 quinidine 的病人經歷 polymorphic VT,有些忽然昏倒、甚至死亡,但當時不清楚 quinidne 和 QT 延長的關係,只給了一個 "Quinidine syncope" 的診斷,致病機轉一是全身栓塞,二是藥物神經毒性。諷刺的是,縱使 Dr. Dessertenne 注意到這些病人會 QT 延長且命名為 torsades de pointes (TdP),但他不覺得這是猝死的成因 (誤以為成 QRS 變寬) ,反而認為 quinidine 有調節心律的功能而拿來 "治療" 別種藥物所引起的 drug-induced Long QT Syndrome (diLQTS)。

    在接下來的30年間,多數人認為 QT 延長和交感神經失調有關,既然動物實驗證實刺激交感神經鏈可以讓 QT 變長,1971 年麥當勞教授做了第一例左交感神經切除手術,成功緩解了 cLQTS 病人的心率不整,雖然現在認為功勞應該給 sympathetic tone 的抑制,不過不影響它在 B-blocker 控制不下來的有效後線治療地位。然而,交感神經的理論最後還是被基因的發掘潤飾了,1991 年 Keating 分析三個居住於 Utah 的家族,找到兇手在第 11 對染色體上的 Harvey-ras 1 基因 (後來發現應該是它鄰居 KCNQ1 基因,負責鉀離子通道),這被稱為 type 1,此外另一個鈣離子通道基因 HERG 稱為 type 2、鈉離子通道基因 SCN5A 稱為 type 3,成因都是再極化的異常。

    至於診斷方面,利用鉀離子阻斷劑誘發,卻只有在動物實驗上進行,因為透過 epinephrine (或偶爾用 adenosine) 改變心律,再觀察 QT interval 相應的變化,臨床上就很夠用了,這跟 Brugada 的診斷有很大的不同。

    Dr. Brugada(s) 兄弟在 1992 描摹一群 RBBB 、持續 ST elevation、而且猝死的病人,當時認為這是良性的,然而隨著愈來愈多 idiopathic VF 被報導,就讓時人覺得這是一種心室肌肉病變。而跟 LQTS 不同的是沒有等了三十多年,六年後負責鈉離子通道的 SCN5A 基因突變就順利被找到了,也正因為如此,藉由鈉離子通道診斷變得非常熱門。湊巧的是,Miyazaki 意外發現手上照顧的 AFib 病人,若使用 Disopyramide (也有阻斷鈉離子通道的功能),會出現間歇性的 ST elevation,Brugada 自己也用 ajmaline test 發現有極高的診斷率,因此執行鈉離子通道阻斷劑的挑戰測驗,已然成為診斷要件。

    最後的發展在治療方面,LQTS 大部分給衛教或觀察就好,了不起吃一點 B-Blocker,但 Brugada 每年就有 10% cardiac arrest 的風險,所以光吃藥讓人覺得毛毛的,泰國人因而發起 DEBUT trial,比較用藥跟裝調節器的成效,無奈的是這個試驗做到一半就被中斷,原因是用藥組的死亡率超高,檢討之後發現是當初不幸地選錯藥了。Propranolol 本身帶有鈉離子阻斷的效果,而後遂無問津者,就再也沒有更多的 RCT 證據,因此裝調節器自然晉升為約定俗成的臨床常規。

    就這樣到了 2006 年,歐洲為了 Brugada 而裝 ICD 的病人,一半是沒有症狀的,適應症也大多只是 ajmaline test 陽性,追蹤三年後發現,這群病人只有 1.6% 發生 VF,但高達 31% 遭遇裝 ICD 的併發症,這結果讓後來世界各地 "academic institution" 裝調節器的比例逐年下降,然而小型醫院卻沒有什麼改變。

    為了想知道為什麽預防性裝 ICD 的病人這麼多,回到 LQTS 和 Brugada 的纏綿歷史中尋找答案,人弔髯蘇,猶似髯蘇在弔古,也許未來看今日,也不過是這兩個疾病演化史的一小片段,正如美國小說家 John Gardner 嘗言:History never looks like history when you are living through it.

    References

    1. Havakuk et al (2016). The History of Long-QT Syndrome and Brugada Syndrome. JACC 67:100-8.
    2. Jeyaraj et al (2008). IKr channel blockade to unmask occult congenital long QT syndrome. Heart Rhythm 5:2-7.
    3. Viskin et al (2007). Asymptomatic Brugada syndrome: a cardiac ticking time-bomb?
      Europace 9:707-710.
    4. Moss et al (2008). Long QT syndrome. JACC 51: 2291-2300.