3. 腫瘤免疫治療簡介

腫瘤免疫治療簡介

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    簡介

    免疫腫瘤學從19世紀開始發展，主要利用免疫系統來對抗腫瘤細胞。隨著對於腫瘤生長和免疫學的認識，有更多的治療方式被發展出來。

    腫瘤免疫學

    (1) 參與腫瘤辨識及排斥的細胞

    • 包括T細胞、NK細胞、Treg、Th17等

    • 巨噬細胞可以分化成M1和M2
      M1：分泌INF-γ，且負責吞噬作用
      M2：分泌IL-4、IL-10、TGF-beta，能抑制發炎反應

    (2) Immune synapse

    • T淋巴球能夠辨認出自身和非自身抗原
      背後的機轉和許多刺激性/抑制性受體有關→稱為immune synapse

    • T cell receptor complex
      包含了T cell receptor (TCR)和CD3
      TCR能夠和APC上的MHC結合
      CD3則含有tyrosine kinase活性，能將表面訊號往下傳遞

    • 第二訊號

      • T細胞表面的CD28，會和APC上的B7-1和B7-2(CD80/86)結合
        傳遞刺激性訊號(costimulatory signal)

      • 此共同刺激的訊號，受到許多分子所調控

        • 促效分子：GITR、OX40、ICOS
        • 拮抗分子：immune checkpoint分子→CTLA-4、PD-1、TIM3、LAG3等

    (3) 腫瘤與免疫系統

    • 消除期
      免疫系統對腫瘤抗原反應
      參與細胞包括T、B、NK細胞；並由IFN-alpha、IFN-gamma、IL-12介導

    • 平衡期
      免疫介導的破壞和持續存在的惡性腫瘤細胞，兩者取得平衡

    • 免疫逃脫期(immune escape)

      • 惡性腫瘤細胞取得能夠躲避後天免疫系統的能力
      • 包括不呈現MHC1、改變cytokine組成(ex.增加IL-6、IL-10、TGF-beta)、調升checkpoint分子的表現(ex. PD-1、PD-1 ligand)等

    Cytokine

    (1) IL-2

    • 高劑量IL-2：能夠促進CD8和NK細胞的活性
      低劑量IL-2：會擴張Treg的細胞→抑制Th17

    • 幾乎已經被checkpoint inhibitor取代，使用較少

    (2) Lenalidomide、pomalidomide

    • 為免疫調節藥物，主要用於多發性骨髓瘤的治療
    • 其作用主要經由cereblon介導的Ikaros蛋白破壞

    (3) IFN-alpha-2b

    • 能夠促進Th1介導的細胞反應，用於高風險黑色素瘤的治療

    (4) BCG

    • 為減毒的M. bovis→注入膀胱後能誘發發炎反應

    Checkpoint inhibitor-PD-1

    (1) 簡介

    • PD-1是個表現在T細胞、B細胞、NK細胞的穿膜蛋白

    • 是個抑制性分子，能夠和PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-H2)結合

    • PD-L1出現在許多組織的表面，包括許多腫瘤細胞和造血細胞
      PD-L2則只出現在造血細胞上

    (2) PD-1和PD-L1/2的交互作用

    • 能夠抑制腫瘤細胞的自殺
    • 促進周邊具作用的T細胞耗盡，並促進Treg的分化

    (3) 因此許多藥物被研發出來，以阻斷此路徑

    • 抑制PD-1的抗體：Pembrolizumab、nivolumab

    • 抑制PD-L1的抗體：Atezolizumab、avelumab、duvalumab

    Checkpoint inhibitor-CTLA-4

    (1) 出現在CD4和CD8 T細胞的表面

    • 其和CD80和CD86的親和力高於T細胞上的CD28
    • 因此能夠達到抑制性的作用→CD4和CD8活化的煞車

    (2) 相關藥物包括ipilimumab、Tremelimumab

    共同刺激受體的促效劑

    包括4-1BB、OX40、GITR、ICOS、CD40、CD28，但大部分的藥物還在臨床研究的階段

    T細胞改造(manipulation)

    (1) 簡介

    • T細胞於體外被改造，使其對特定抗原產生反應性，最有名的就是所謂的『Chimeric antigen receptor T cell (CAR-T)』

    (2) CAR-T

    • 利用基因改造的方式，使患者的T細胞呈現出B cell receptor

    • 因此，只要辨識到特定的表面抗原，就能夠活化T細胞
      而不用經由MHC的路徑

    • CAR-T主要應用於血液腫瘤科的疾病
      (ex. 抗CD19的CAR-T→對B-ALL和pre-B-cell ALL反應佳)

    • 部分患者產生明顯副作用，包括cytokine release syndrome，導致發燒/低血壓/意識狀態改變/癲癇，甚至需要進到加護病房

    (3) 體外擴增腫瘤浸潤淋巴球

    • 腫瘤浸潤淋巴球(tumor-infiltrating lymphocyte，TILs)，是一群能夠辨識腫瘤抗原的免疫細胞，但可能因為腫瘤的微環境，無法發揮作用

    • TILs主要從切除的腫瘤細胞中萃取，並利用IL-2等刺激TIL的增生

    • 再給予TILs前，會先給化療/全身放療以消耗體內的抑制性淋巴細胞，以提高TILs的成功率

    • 然而，不是所有腫瘤組織都有辦法萃取出TILs，且不是所有的TILs都能有效的擴張增生

    (4) 以CD3為目標的治療

    • Bispecific T cell engager antibody

      • 能夠協助T細胞辨識特定抗原，且不需經由MHC的路徑
        這類antibody一端可以辨識CD3，另一端則辨識特定的抗原
      • 目標是讓這些被活化的T細胞，破壞掉目標的腫瘤細胞
      • 這類的藥物包括Blinatumomab，主要針對CD19，用於Philadelphia-chromosome陰性的B細胞ALL

    • Monoclonal TCRs

      • 設計出辨識特定抗原的可溶性T細胞受體(TCR)
      • 使得T細胞能夠辨識特定的胜肽，且能夠針對細胞內的胜肽片段

    腫瘤裂解病毒Oncolytic virus

    • 設計出能夠有效感染腫瘤細胞的病毒，進而促使腫瘤細胞表現相關抗原、活化『危險信號』使得微環境改變、或影響免疫調節細胞激素的表現

    • 相關藥物-talimogene laherparepvec (T-VEC)

      • 為減毒的HSV-1，並過度表現GM-CSF，能夠促進腫瘤表現相關抗原
      • 目前已有臨床試驗研究T-VEC合併checkpoint inhibitor的使用

    針對其他細胞或腫瘤微環境的治療

    (1) 自然殺手細胞NK cell

    • KIR (killer immunoglobulin-like receptor) gene
      表現在NK細胞的表面，能夠和HLA的分子結合
      腫瘤細胞通常不表現HLA，因此會被NK細胞辨識，進而被破壞

    • 相關藥物
      Anti-KIR抗體，目前已有研究在評估Anti-KIR抗體在血液腫瘤的應用

    (2) 巨噬細胞

    • 腫瘤內若出現巨噬細胞，可能會帶來較差的預後
      M2巨噬細胞可能扮演促進腫瘤生長的腳色
      這類的巨噬細胞會被CCL2和CSF-1所吸引

    • 藥物設計
      主要針對CSF-1的路徑，如Emactuzumab

    (3) IDO1 (Indoleamine 2,3-dioxigenase 1)

    • 此分子會催化L-Trp轉換為L-kynurenine的反應
      IDO1的表現會抑制T細胞功能，進而促進腫瘤逃脫免疫，

    • 目前有許多藥物正在臨床試驗中，如Epacadostat
      包括單獨使用，或和其他腫瘤免疫藥物併用

    (4) 疫苗

    • 腫瘤疫苗的設計有相當長的歷史，主要利用抗原來影響後天免疫反應
    • 相關藥物
      例子如Sipuleucel-T，用於治療轉移性的前列腺癌
      目標抗原為Prostatic acid phosphatase

    Reference

    Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M (2018). Principles of cancer immunotherapy. Retrieved 2018 Sep 15th from www.uptodate.com

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腫瘤科 42 免疫治療 2
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