腫瘤免疫治療簡介
-
簡介
免疫腫瘤學從19世紀開始發展,主要利用免疫系統來對抗腫瘤細胞。隨著對於腫瘤生長和免疫學的認識,有更多的治療方式被發展出來。
腫瘤免疫學
(1) 參與腫瘤辨識及排斥的細胞
-
包括T細胞、NK細胞、Treg、Th17等
-
巨噬細胞可以分化成M1和M2
M1:分泌INF-γ,且負責吞噬作用
M2:分泌IL-4、IL-10、TGF-beta,能抑制發炎反應
(2) Immune synapse
-
T淋巴球能夠辨認出自身和非自身抗原
背後的機轉和許多刺激性/抑制性受體有關→稱為immune synapse -
T cell receptor complex
包含了T cell receptor (TCR)和CD3
TCR能夠和APC上的MHC結合
CD3則含有tyrosine kinase活性,能將表面訊號往下傳遞 -
第二訊號
-
T細胞表面的CD28,會和APC上的B7-1和B7-2(CD80/86)結合
傳遞刺激性訊號(costimulatory signal) -
此共同刺激的訊號,受到許多分子所調控
- 促效分子:GITR、OX40、ICOS
- 拮抗分子:immune checkpoint分子→CTLA-4、PD-1、TIM3、LAG3等
-
(3) 腫瘤與免疫系統
-
消除期
免疫系統對腫瘤抗原反應
參與細胞包括T、B、NK細胞;並由IFN-alpha、IFN-gamma、IL-12介導 -
平衡期
免疫介導的破壞和持續存在的惡性腫瘤細胞,兩者取得平衡 -
免疫逃脫期(immune escape)
- 惡性腫瘤細胞取得能夠躲避後天免疫系統的能力
- 包括不呈現MHC1、改變cytokine組成(ex.增加IL-6、IL-10、TGF-beta)、調升checkpoint分子的表現(ex. PD-1、PD-1 ligand)等
Cytokine
(1) IL-2
-
高劑量IL-2:能夠促進CD8和NK細胞的活性
低劑量IL-2:會擴張Treg的細胞→抑制Th17 -
幾乎已經被checkpoint inhibitor取代,使用較少
(2) Lenalidomide、pomalidomide
- 為免疫調節藥物,主要用於多發性骨髓瘤的治療
- 其作用主要經由cereblon介導的Ikaros蛋白破壞
(3) IFN-alpha-2b
- 能夠促進Th1介導的細胞反應,用於高風險黑色素瘤的治療
(4) BCG
- 為減毒的M. bovis→注入膀胱後能誘發發炎反應
Checkpoint inhibitor-PD-1
(1) 簡介
-
PD-1是個表現在T細胞、B細胞、NK細胞的穿膜蛋白
-
是個抑制性分子,能夠和PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-H2)結合
-
PD-L1出現在許多組織的表面,包括許多腫瘤細胞和造血細胞
PD-L2則只出現在造血細胞上
(2) PD-1和PD-L1/2的交互作用
- 能夠抑制腫瘤細胞的自殺
- 促進周邊具作用的T細胞耗盡,並促進Treg的分化
(3) 因此許多藥物被研發出來,以阻斷此路徑
-
抑制PD-1的抗體:Pembrolizumab、nivolumab
-
抑制PD-L1的抗體:Atezolizumab、avelumab、duvalumab
Checkpoint inhibitor-CTLA-4
(1) 出現在CD4和CD8 T細胞的表面
- 其和CD80和CD86的親和力高於T細胞上的CD28
- 因此能夠達到抑制性的作用→CD4和CD8活化的煞車
(2) 相關藥物包括ipilimumab、Tremelimumab
共同刺激受體的促效劑
包括4-1BB、OX40、GITR、ICOS、CD40、CD28,但大部分的藥物還在臨床研究的階段
T細胞改造(manipulation)
(1) 簡介
- T細胞於體外被改造,使其對特定抗原產生反應性,最有名的就是所謂的『Chimeric antigen receptor T cell (CAR-T)』
(2) CAR-T
-
利用基因改造的方式,使患者的T細胞呈現出B cell receptor
-
因此,只要辨識到特定的表面抗原,就能夠活化T細胞
而不用經由MHC的路徑 -
CAR-T主要應用於血液腫瘤科的疾病
(ex. 抗CD19的CAR-T→對B-ALL和pre-B-cell ALL反應佳) -
部分患者產生明顯副作用,包括cytokine release syndrome,導致發燒/低血壓/意識狀態改變/癲癇,甚至需要進到加護病房
(3) 體外擴增腫瘤浸潤淋巴球
-
腫瘤浸潤淋巴球(tumor-infiltrating lymphocyte,TILs),是一群能夠辨識腫瘤抗原的免疫細胞,但可能因為腫瘤的微環境,無法發揮作用
-
TILs主要從切除的腫瘤細胞中萃取,並利用IL-2等刺激TIL的增生
-
再給予TILs前,會先給化療/全身放療以消耗體內的抑制性淋巴細胞,以提高TILs的成功率
-
然而,不是所有腫瘤組織都有辦法萃取出TILs,且不是所有的TILs都能有效的擴張增生
(4) 以CD3為目標的治療
-
Bispecific T cell engager antibody
- 能夠協助T細胞辨識特定抗原,且不需經由MHC的路徑
這類antibody一端可以辨識CD3,另一端則辨識特定的抗原 - 目標是讓這些被活化的T細胞,破壞掉目標的腫瘤細胞
- 這類的藥物包括Blinatumomab,主要針對CD19,用於Philadelphia-chromosome陰性的B細胞ALL
- 能夠協助T細胞辨識特定抗原,且不需經由MHC的路徑
-
Monoclonal TCRs
- 設計出辨識特定抗原的可溶性T細胞受體(TCR)
- 使得T細胞能夠辨識特定的胜肽,且能夠針對細胞內的胜肽片段
腫瘤裂解病毒Oncolytic virus
-
設計出能夠有效感染腫瘤細胞的病毒,進而促使腫瘤細胞表現相關抗原、活化『危險信號』使得微環境改變、或影響免疫調節細胞激素的表現
-
相關藥物-talimogene laherparepvec (T-VEC)
- 為減毒的HSV-1,並過度表現GM-CSF,能夠促進腫瘤表現相關抗原
- 目前已有臨床試驗研究T-VEC合併checkpoint inhibitor的使用
針對其他細胞或腫瘤微環境的治療
(1) 自然殺手細胞NK cell
-
KIR (killer immunoglobulin-like receptor) gene
表現在NK細胞的表面,能夠和HLA的分子結合
腫瘤細胞通常不表現HLA,因此會被NK細胞辨識,進而被破壞 -
相關藥物
Anti-KIR抗體,目前已有研究在評估Anti-KIR抗體在血液腫瘤的應用
(2) 巨噬細胞
-
腫瘤內若出現巨噬細胞,可能會帶來較差的預後
M2巨噬細胞可能扮演促進腫瘤生長的腳色
這類的巨噬細胞會被CCL2和CSF-1所吸引 -
藥物設計
主要針對CSF-1的路徑,如Emactuzumab
(3) IDO1 (Indoleamine 2,3-dioxigenase 1)
-
此分子會催化L-Trp轉換為L-kynurenine的反應
IDO1的表現會抑制T細胞功能,進而促進腫瘤逃脫免疫, -
目前有許多藥物正在臨床試驗中,如Epacadostat
包括單獨使用,或和其他腫瘤免疫藥物併用
(4) 疫苗
- 腫瘤疫苗的設計有相當長的歷史,主要利用抗原來影響後天免疫反應
- 相關藥物
例子如Sipuleucel-T,用於治療轉移性的前列腺癌
目標抗原為Prostatic acid phosphatase
Reference
Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M (2018). Principles of cancer immunotherapy. Retrieved 2018 Sep 15th from www.uptodate.com
-