腫瘤免疫治療簡介

[TinyNotes]

簡介

免疫腫瘤學從19世紀開始發展，主要利用免疫系統來對抗腫瘤細胞。隨著對於腫瘤生長和免疫學的認識，有更多的治療方式被發展出來。

腫瘤免疫學

(1) 參與腫瘤辨識及排斥的細胞

• 包括T細胞、NK細胞、Treg、Th17等

• 巨噬細胞可以分化成M1和M2
  M1：分泌INF-γ，且負責吞噬作用
  M2：分泌IL-4、IL-10、TGF-beta，能抑制發炎反應

(2) Immune synapse

• T淋巴球能夠辨認出自身和非自身抗原
  背後的機轉和許多刺激性/抑制性受體有關→稱為immune synapse

• T cell receptor complex
  包含了T cell receptor (TCR)和CD3
  TCR能夠和APC上的MHC結合
  CD3則含有tyrosine kinase活性，能將表面訊號往下傳遞

• 第二訊號

  • T細胞表面的CD28，會和APC上的B7-1和B7-2(CD80/86)結合
    傳遞刺激性訊號(costimulatory signal)

  • 此共同刺激的訊號，受到許多分子所調控

    • 促效分子：GITR、OX40、ICOS
    • 拮抗分子：immune checkpoint分子→CTLA-4、PD-1、TIM3、LAG3等

(3) 腫瘤與免疫系統

• 消除期
  免疫系統對腫瘤抗原反應
  參與細胞包括T、B、NK細胞；並由IFN-alpha、IFN-gamma、IL-12介導

• 平衡期
  免疫介導的破壞和持續存在的惡性腫瘤細胞，兩者取得平衡

• 免疫逃脫期(immune escape)

  • 惡性腫瘤細胞取得能夠躲避後天免疫系統的能力
  • 包括不呈現MHC1、改變cytokine組成(ex.增加IL-6、IL-10、TGF-beta)、調升checkpoint分子的表現(ex. PD-1、PD-1 ligand)等

Cytokine

(1) IL-2

• 高劑量IL-2：能夠促進CD8和NK細胞的活性
  低劑量IL-2：會擴張Treg的細胞→抑制Th17

• 幾乎已經被checkpoint inhibitor取代，使用較少

(2) Lenalidomide、pomalidomide

• 為免疫調節藥物，主要用於多發性骨髓瘤的治療
• 其作用主要經由cereblon介導的Ikaros蛋白破壞

(3) IFN-alpha-2b

• 能夠促進Th1介導的細胞反應，用於高風險黑色素瘤的治療

(4) BCG

• 為減毒的M. bovis→注入膀胱後能誘發發炎反應

Checkpoint inhibitor-PD-1

(1) 簡介

• PD-1是個表現在T細胞、B細胞、NK細胞的穿膜蛋白

• 是個抑制性分子，能夠和PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-H2)結合

• PD-L1出現在許多組織的表面，包括許多腫瘤細胞和造血細胞
  PD-L2則只出現在造血細胞上

(2) PD-1和PD-L1/2的交互作用

• 能夠抑制腫瘤細胞的自殺
• 促進周邊具作用的T細胞耗盡，並促進Treg的分化

(3) 因此許多藥物被研發出來，以阻斷此路徑

• 抑制PD-1的抗體：Pembrolizumab、nivolumab

• 抑制PD-L1的抗體：Atezolizumab、avelumab、duvalumab

Checkpoint inhibitor-CTLA-4

(1) 出現在CD4和CD8 T細胞的表面

• 其和CD80和CD86的親和力高於T細胞上的CD28
• 因此能夠達到抑制性的作用→CD4和CD8活化的煞車

(2) 相關藥物包括ipilimumab、Tremelimumab

共同刺激受體的促效劑

包括4-1BB、OX40、GITR、ICOS、CD40、CD28，但大部分的藥物還在臨床研究的階段

T細胞改造(manipulation)

(1) 簡介

• T細胞於體外被改造，使其對特定抗原產生反應性，最有名的就是所謂的『Chimeric antigen receptor T cell (CAR-T)』

(2) CAR-T

• 利用基因改造的方式，使患者的T細胞呈現出B cell receptor

• 因此，只要辨識到特定的表面抗原，就能夠活化T細胞
  而不用經由MHC的路徑

• CAR-T主要應用於血液腫瘤科的疾病
  (ex. 抗CD19的CAR-T→對B-ALL和pre-B-cell ALL反應佳)

• 部分患者產生明顯副作用，包括cytokine release syndrome，導致發燒/低血壓/意識狀態改變/癲癇，甚至需要進到加護病房

(3) 體外擴增腫瘤浸潤淋巴球

• 腫瘤浸潤淋巴球(tumor-infiltrating lymphocyte，TILs)，是一群能夠辨識腫瘤抗原的免疫細胞，但可能因為腫瘤的微環境，無法發揮作用

• TILs主要從切除的腫瘤細胞中萃取，並利用IL-2等刺激TIL的增生

• 再給予TILs前，會先給化療/全身放療以消耗體內的抑制性淋巴細胞，以提高TILs的成功率

• 然而，不是所有腫瘤組織都有辦法萃取出TILs，且不是所有的TILs都能有效的擴張增生

(4) 以CD3為目標的治療

• Bispecific T cell engager antibody

  • 能夠協助T細胞辨識特定抗原，且不需經由MHC的路徑
    這類antibody一端可以辨識CD3，另一端則辨識特定的抗原
  • 目標是讓這些被活化的T細胞，破壞掉目標的腫瘤細胞
  • 這類的藥物包括Blinatumomab，主要針對CD19，用於Philadelphia-chromosome陰性的B細胞ALL

• Monoclonal TCRs

  • 設計出辨識特定抗原的可溶性T細胞受體(TCR)
  • 使得T細胞能夠辨識特定的胜肽，且能夠針對細胞內的胜肽片段

腫瘤裂解病毒Oncolytic virus

• 設計出能夠有效感染腫瘤細胞的病毒，進而促使腫瘤細胞表現相關抗原、活化『危險信號』使得微環境改變、或影響免疫調節細胞激素的表現

• 相關藥物-talimogene laherparepvec (T-VEC)

  • 為減毒的HSV-1，並過度表現GM-CSF，能夠促進腫瘤表現相關抗原
  • 目前已有臨床試驗研究T-VEC合併checkpoint inhibitor的使用

針對其他細胞或腫瘤微環境的治療

(1) 自然殺手細胞NK cell

• KIR (killer immunoglobulin-like receptor) gene
  表現在NK細胞的表面，能夠和HLA的分子結合
  腫瘤細胞通常不表現HLA，因此會被NK細胞辨識，進而被破壞

• 相關藥物
  Anti-KIR抗體，目前已有研究在評估Anti-KIR抗體在血液腫瘤的應用

(2) 巨噬細胞

• 腫瘤內若出現巨噬細胞，可能會帶來較差的預後
  M2巨噬細胞可能扮演促進腫瘤生長的腳色
  這類的巨噬細胞會被CCL2和CSF-1所吸引

• 藥物設計
  主要針對CSF-1的路徑，如Emactuzumab

(3) IDO1 (Indoleamine 2,3-dioxigenase 1)

• 此分子會催化L-Trp轉換為L-kynurenine的反應
  IDO1的表現會抑制T細胞功能，進而促進腫瘤逃脫免疫，

• 目前有許多藥物正在臨床試驗中，如Epacadostat
  包括單獨使用，或和其他腫瘤免疫藥物併用

(4) 疫苗

• 腫瘤疫苗的設計有相當長的歷史，主要利用抗原來影響後天免疫反應
• 相關藥物
  例子如Sipuleucel-T，用於治療轉移性的前列腺癌
  目標抗原為Prostatic acid phosphatase

Reference

Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M (2018). Principles of cancer immunotherapy. Retrieved 2018 Sep 15th from www.uptodate.com