一刀兩刃 — Drug-Induced QT Prolong



  • 延續上次的主題,起初人們認為藥物會引發 QT prolong,大約要回溯到 torsades 剛被命名的 1960 年代,當時一位嚴重房室阻斷的女病人吃完藥忽然跳起 polymorphic VT,即便現在知道凶手不是那幾顆藥。再極化超過 500ms 且心電圖看到明顯的 U wave 是 QT prolong 的判斷標準,不過定義藥物造成的 long QT syndrome 並不容易,主要是因為這些藥物經常同時也改變心律,而校正心律的公式很多但都不太管用,加上倘若病人本身合併心律不整或 BBB,也會提高診斷的難度。

    到了西元 1990 年,有位原來健康的女病人,因為吃抗組織胺老藥 Terfenadine 跟抗黴菌藥 Ketoconazole 後產生 QT prolong,torsades襲來。檢討後大家明白,-azole 是很強的 CYP3A4 抑制劑,因此阻止Terfenadine 在肝臟被代謝成 Fexofenadine 的首渡效應而累積,進而抑制 Ikr 離子通道導致心律不整,也因此這顆藥不久之後就被 FDA 下架了,並且嚴格規定從此之後,要上市的新藥都要經過 "thorough QT study" 的把關,結果也會透明公開上傳到 crediblemeds.org 網站以供查核。

    從細胞的層次來看,QT interval 對應到單一細胞的 action potential duration,如果在體外刻意對細胞施加誘導 torsades 的壓力,例如降低心跳或低鉀環境,就能發現動作電位延長,其中原本動作電位最長的 Purkinje cell,更有機會出現第二次的去極化 (Early After-Depolarization, EAD),因而也被認為是誘發 torsades 的引爆點。

    追問下去,是什麼機制導致單一細胞的動作電位區間延長,就必須回到心臟電位圖,聚焦於phase 3,主要是靠鉀離子通道開啟產生去極化,而這個時期的鉀離子通道有分為三種:Iks (slow) 首先活動,約可把膜電位降到 0 mV,接著升高的鉀離子濃度誘發 Ikr (rapid) ,加速把電位降到 -30 mV,最後靠 Ik1 維持。上次提到罹患 Congenital Long QT Syndrome (cLQTS) 的小朋友,最常見的基因突變約 60% 則都是 Iks 異常 (請參 "Long QT 和 Brugada 的纏綿歷史")。

    反之,大部分藥物所造成的 QT prolong,主要是抑制 Ikr 的作用,原因是 Ikr 相對體積較大,加上附近很多烏龜苯環,電子顯微鏡下更可看見凹槽,使藥物容易靠近、黏上去、並作用。觀察型研究統計發現,1/5 產生 diLQTS 的病人,本來就有 cLQTS 的突變基因,平常沒有臨床症狀,但 repolarization reserve 比正常人少,因此受到藥物挑戰時,就比較容易跳 torsades。

    故事還沒結束呢,傳統的 Ikr 理論逐漸被紐約一群科學家挑戰,他們嘗試餵小狗的心室肌細胞吃化療藥 Nilotinib,那是一種 tyrosine kinase inhibitor,持續兩小時後,發現藥物本身沒有抑制鉀離子通道,但細胞動作電位卻被延長了,而唯一改變的只有降低表現的 PI3K,如果積極補充其下游的訊號分子 PIP3,則可扭轉 long QT,進一步探討之,PI3Kα負責間接調控心肌的離子通道,藥物降低了 PI3Kα而造成 late INa下降、Ikr下降、Iks下降,使 QT 延長。類似的現象在其他 TKI 家人 (Dasatinib, Sunitinib) 皆有出現。

    隨著抗癌藥物的進步,更促使人們重新思考 long QT 的機制,例如睪固酮本身會縮短 QT、雌激素會延長 QT,那麼睪丸癌和乳癌的賀爾蒙藥物容易造成心律不整,也就不難想像了。不過韓國人還不滿意,首爾金教授發現治療 T-cell lymphoma 的試驗藥 Varinostat 對 Ikr 或 INa 毫無影響,卻會造成 torsades,後續實驗發現此藥會干擾基因轉錄,使鉀離子通道蛋白組裝完成後,無法被運送到細胞表面。而最新的報導也把氧化壓力拉進來討論,因為證據顯示自由基會促使 late INa 的活性而導致 QT prolong。

    雖然心臟本身沒什麼癌症,但 Cardio-Oncology 愈來愈火紅,其中探討新一代抗癌藥物對心臟電訊傳導的影響更是主戰場,古典的 Ikr 理論、剛被提出的 PI3K 理論,和蓬勃發展到處都參一腳的免疫假說,讓藥物心律不整的領地變得熱鬧非凡,只不過,在完全了解 QT prolong 的機轉之前,還是先幫病人放上 EKG monitor 吧,開單去。

    References

    1. Roden et al (2019). A current understanding of drug-induced QT prolongation and its implications for anticancer therapy. ESC Cardiovascular Research 115:895–903.
      2.Roden et al (2014). Drug-induced prolongation of the QT interval. NEJM 350:1013-22.
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    4. Lu et al (2002). Suppression of phosphoinositide 3-kinase signaling and alteration of multiple ion currents in drug-induced long QT syndrome. Sci Transl Med 4:131-150.