血栓性微血管病變 Thrombotic microangiopathy



  • 簡介

    在出現MAHA (microangiopathic hemolytic anemia)和血小板低下的患者,要想到Thrombotic microangiopathy (TMA),並要排除其他系統性疾病的可能。

    (1) Primary TMA

    • 包括TTP、Shiga toxin-mediated hemolytic uremic syndrome (ST-HUS)、drug induced TMA(DITMA)、補體介導TMA等

    (2) 合併MAHA和血小板低下的系統性疾病

    • 嚴重子癲前症、HELLP、嚴重高血壓、系統性感染、惡性腫瘤、SLE、造血幹細胞或實質器官移植的併發症等

    定義

    (1) MAHA

    • 是一種非免疫的溶血,導因於小血管內的異常,進而造成紅血球在血管內裂解,並在抹片上看到schistocyte

    • 典型的lab表現包括Coombs test陰性、LDH升高、indirect bilirubin升高、且haptoglobin低

    (2) TMA

    • 幾乎所有的TMA都會造成MAHA和血小板低下
    • 小動脈/微血管的病灶,導致小血管內的栓塞

    原發性TMA

    (1) Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

    • 導因於ADAMST13的嚴重缺陷
      可以是遺傳性(Upshaw-Shulman syndrome)或後天性(自體抗體抑制活性)

    • 大部分患者會出現數天不具特異性的症狀,包括無力、紫斑、腸胃道症狀等,且常合併有嚴重血小板低下(但不常出現大出血)

    • 約有1/3的患者沒有神經學症狀,1/3只有不具特異性的症狀(ex. 混亂、頭痛);有1/3可能出現局部神經學缺損(通常是短暫的)

    • 雖然在腎臟能看到microthrombi,但對腎臟功能的影響相對較小

    • 發燒並不常見;高燒合併冷顫相當罕見

    (2) Shiga toxin-mediated hemolytic uremic syndrome (ST-HUS)

    • 這些毒素能由Shigella dysenteriae或E.Coli O157等製造,會造成腎臟上皮細胞、腎臟mesangial細胞、血管內皮細胞等的直接傷害
    • 患者通常會先出現嚴重的腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉、血便;並且在數天之後,出現腎損傷、MAHA、血小板低下等表現
    • 大部分是偶發性的個案,但也曾有較大規模的爆發

    (3) 補體相關的TMA

    • 若限制補體活化的調節蛋白缺陷(ex. Complement H、Complement factor I、CD46等),會造成補體不正常的活化,造成血管內皮和腎臟細胞的傷害。此狀況可能為先天性,也可能是後天產生(產生自體抗體)

    • 部分患者有前行感染(ex.腹瀉) (小孩:80%;成人:50%)

    • 產後的女性若出現MAHA和血小板低下要考慮此疾病

    • 症狀包括蒼白、無力、食慾不振、水腫、高血壓等
      部分患者出現腎外表現(約20%),以中樞神經最為常見

    (4) 藥物造成的TMA (DITMA)

    • 免疫介導
      Quinine (造成免疫介導DITMA最常見的成因)
      其他包括Gemcitabine、oxaliplatin、quetiapine等
      症狀通常急性產生,包括發燒/冷顫/腹痛/噁心嘔吐/無尿等

    • 劑量相關、毒性介導
      有四大類的藥物,包括化療藥物(ex. Gemcitabine、mitomycin)、免疫抑制藥物(ex. Cyclosporine、tacrolimus)、VEGF抑制劑(ex. Bevacizumab)、毒品(ex. Cocaine);這類型的DITMA發展較慢,以漸進的無力、疲倦、高血壓等表現

    (5) 代謝介導的TMA (metabolism-mediated TMA)

    • 通常導因於MMACHC基因的突變,導致Vit B12的細胞內代謝異常
    • 抽血會看到homocysteine高、methionine低、尿液的MMA高

    (6) 凝血介導的TMA (coagulation-mediated TMA)

    • 遺傳性的凝血相關蛋白缺陷也會造成TMA,包括和thrombomodulin、plasminogen、DGKE基因的缺陷有關

    合併MAHA和血小板低下的系統性疾病

    (1) 懷孕相關的併發症

    • 包括嚴重的子癲前症和HELLP (溶血、肝指數升高、血小板低下)
    • 不易與TMA區分,因為懷孕也可能誘發急性的TTP

    (2) 嚴重高血壓

    • 嚴重高血壓會導致MAHA、血小板低下、腎功能受損
    • 治療的重點為血壓控制

    (3) 系統性感染

    • 許多的系統性感染,會造成MAHA和血小板低下,包括心內膜炎、HIV感染、CMV感染、瘧疾、系統性麴菌病等

    (4) 系統性惡性腫瘤

    • 部分患者導因於微循環的轉移,部分則導因於DIC

    (5) 自體免疫疾病

    • 包括SLE、硬皮症、抗磷脂症候群

    (6) 造血幹細胞或器官移植的併發症

    • 和移植時的放化療、免疫抑制藥物的使用有關

    (7) DIC

    • DIC導因於tissue factor的大量釋放,進而造成不正常的凝血/溶血反應
    • 抽血能看到PT、aPTT、D-dimer升高
    • 但在TMA中,PT和aPTT通常為正常

    (8) 嚴重的Vit B12缺乏

    • 嚴重的B12缺乏會造成血小板低下和造成效率下降,也可能合併溶血

    評估

    • 初步的評估在於確定有MAHA和血小板低下的狀況存在,同時排除其他系統性疾病的存在

    • 確認MAHA和血小板低下的存在
      MAHA特徵包括貧血、haptoglobin低、indirect bilirubin高、周邊血液抹片看到fragmented RBC

    • 排除其他系統性疾病的存在
      懷孕併發症/嚴重高血壓/癌症/DIC/感染/移植併發症等

    Primary TMA的評估

    (1) 總覽

    • 在確定有MAHA和血小板低下,且排除其他系統性疾病後,接下來就要區分是哪一種類型的primary TMA,並給予對應的治療(ex. TTP可以洗PP、補體介導TMA可以給eculizumab)

    (2) 相關評估

    • TTP:可以藉由PLASMIC score以及ADAMTS13的活性來評估
    • 補體介導TMA:排除其他合併有嚴重腎功能缺損的TMA

    (3) 不同TMA的重要特徵

    • 年齡
      各種TMA,在不同年齡層其實都可能會出現
      嬰兒/兒童:ST-HUS是這個年齡層最常見的原因
      成人:以TTP、藥物誘發的TMA、補體介導TMA較常見

    • 症狀發展的速度
      大部分症狀會在幾天內慢慢的出現;但在免疫誘導的急性DITMA,其會在藥物暴露後數小時內出現嚴重症狀;但在劑量相關的DITMA,其造成的腎損傷發展較慢(數周到數月)

    • 腎臟受損
      所有的原發性TMA都可能造成腎臟不等程度的受損
      輕微的腎損傷→TTP
      急性、嚴重的腎損傷→免疫介導的DITMA
      發展數天的腎損傷→ST-HUS、補體介導TMA、代謝介導和凝血介導TMA
      發展數周到數月的腎損傷→劑量相關的DITMA

    (4) 實驗室檢查

    • 基本的CBC/DC、LDH、腎功能、indirect bilirubin、haptoglobin等

    • 檢驗ADAMTS13的活性(通常小於10%),評估TTP的可能性
      但通常要等好幾天才會有結果,且不能作為診斷的單一指標
      因此臨床高度懷疑TTP時,就應該趕快去洗plasmapheresis

    • 若合併有腹痛、感染性腹瀉,記得要去驗stool culture,並檢查是否有shiga toxin的存在

    • 若ADAMTS13活性大於10%,且無Shiga toxin的證據,則要評估代謝及補體相關的TMA,包括測homocysteine、MMA、補體等

    TMA的治療

    • 若臨床上高度懷疑TTP→給予血漿置換術
      可以藉由血小板的數量評估治療反應

    • 若臨床上高度懷疑補體介導TMA→給抗補體治療(ex. Eculizumab)
      早期給予抗補體治療,目標是減少不可能的腎臟損傷

    • 若懷疑是藥物造成的TMA→盡快停藥

    • 若懷疑是代謝相關的TMA→給高劑量hydroxocobalamin

    • 其他的TMA,則主要是支持性治療

    Reference

    George JN, Nester C (2019). Approach to the patient with suspected TTP, HUS, or other thrombotic microangiopathy (TMA). Retrieved 2019 April 23rd from www.uptodate.com