血栓性微血管病變 Thrombotic microangiopathy

[TinyNotes]

簡介

在出現MAHA (microangiopathic hemolytic anemia)和血小板低下的患者，要想到Thrombotic microangiopathy (TMA)，並要排除其他系統性疾病的可能。

(1) Primary TMA

• 包括TTP、Shiga toxin-mediated hemolytic uremic syndrome (ST-HUS)、drug induced TMA(DITMA)、補體介導TMA等

(2) 合併MAHA和血小板低下的系統性疾病

• 嚴重子癲前症、HELLP、嚴重高血壓、系統性感染、惡性腫瘤、SLE、造血幹細胞或實質器官移植的併發症等

定義

(1) MAHA

• 是一種非免疫的溶血，導因於小血管內的異常，進而造成紅血球在血管內裂解，並在抹片上看到schistocyte

• 典型的lab表現包括Coombs test陰性、LDH升高、indirect bilirubin升高、且haptoglobin低

(2) TMA

• 幾乎所有的TMA都會造成MAHA和血小板低下
• 為小動脈/微血管的病灶，導致小血管內的栓塞

原發性TMA

(1) Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

• 導因於ADAMST13的嚴重缺陷
  可以是遺傳性(Upshaw-Shulman syndrome)或後天性(自體抗體抑制活性)

• 大部分患者會出現數天不具特異性的症狀，包括無力、紫斑、腸胃道症狀等，且常合併有嚴重血小板低下(但不常出現大出血)

• 約有1/3的患者沒有神經學症狀，1/3只有不具特異性的症狀(ex. 混亂、頭痛)；有1/3可能出現局部神經學缺損(通常是短暫的)

• 雖然在腎臟能看到microthrombi，但對腎臟功能的影響相對較小

• 發燒並不常見；高燒合併冷顫相當罕見

(2) Shiga toxin-mediated hemolytic uremic syndrome (ST-HUS)

• 這些毒素能由Shigella dysenteriae或E.Coli O157等製造，會造成腎臟上皮細胞、腎臟mesangial細胞、血管內皮細胞等的直接傷害
• 患者通常會先出現嚴重的腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉、血便；並且在數天之後，出現腎損傷、MAHA、血小板低下等表現
• 大部分是偶發性的個案，但也曾有較大規模的爆發

(3) 補體相關的TMA

• 若限制補體活化的調節蛋白缺陷(ex. Complement H、Complement factor I、CD46等)，會造成補體不正常的活化，造成血管內皮和腎臟細胞的傷害。此狀況可能為先天性，也可能是後天產生(產生自體抗體)

• 部分患者有前行感染(ex.腹瀉) (小孩：80%；成人：50%)

• 產後的女性若出現MAHA和血小板低下要考慮此疾病

• 症狀包括蒼白、無力、食慾不振、水腫、高血壓等
  部分患者出現腎外表現(約20%)，以中樞神經最為常見

(4) 藥物造成的TMA (DITMA)

• 免疫介導
  Quinine (造成免疫介導DITMA最常見的成因)
  其他包括Gemcitabine、oxaliplatin、quetiapine等
  症狀通常急性產生，包括發燒/冷顫/腹痛/噁心嘔吐/無尿等

• 劑量相關、毒性介導
  有四大類的藥物，包括化療藥物(ex. Gemcitabine、mitomycin)、免疫抑制藥物(ex. Cyclosporine、tacrolimus)、VEGF抑制劑(ex. Bevacizumab)、毒品(ex. Cocaine)；這類型的DITMA發展較慢，以漸進的無力、疲倦、高血壓等表現

(5) 代謝介導的TMA (metabolism-mediated TMA)

• 通常導因於MMACHC基因的突變，導致Vit B12的細胞內代謝異常
• 抽血會看到homocysteine高、methionine低、尿液的MMA高

(6) 凝血介導的TMA (coagulation-mediated TMA)

• 遺傳性的凝血相關蛋白缺陷也會造成TMA，包括和thrombomodulin、plasminogen、DGKE基因的缺陷有關

合併MAHA和血小板低下的系統性疾病

(1) 懷孕相關的併發症

• 包括嚴重的子癲前症和HELLP (溶血、肝指數升高、血小板低下)
• 不易與TMA區分，因為懷孕也可能誘發急性的TTP

(2) 嚴重高血壓

• 嚴重高血壓會導致MAHA、血小板低下、腎功能受損
• 治療的重點為血壓控制

(3) 系統性感染

• 許多的系統性感染，會造成MAHA和血小板低下，包括心內膜炎、HIV感染、CMV感染、瘧疾、系統性麴菌病等

(4) 系統性惡性腫瘤

• 部分患者導因於微循環的轉移，部分則導因於DIC

(5) 自體免疫疾病

• 包括SLE、硬皮症、抗磷脂症候群

(6) 造血幹細胞或器官移植的併發症

• 和移植時的放化療、免疫抑制藥物的使用有關

(7) DIC

• DIC導因於tissue factor的大量釋放，進而造成不正常的凝血/溶血反應
• 抽血能看到PT、aPTT、D-dimer升高
• 但在TMA中，PT和aPTT通常為正常

(8) 嚴重的Vit B12缺乏

• 嚴重的B12缺乏會造成血小板低下和造成效率下降，也可能合併溶血

評估

• 初步的評估在於確定有MAHA和血小板低下的狀況存在，同時排除其他系統性疾病的存在

• 確認MAHA和血小板低下的存在
  MAHA特徵包括貧血、haptoglobin低、indirect bilirubin高、周邊血液抹片看到fragmented RBC

• 排除其他系統性疾病的存在
  懷孕併發症/嚴重高血壓/癌症/DIC/感染/移植併發症等

Primary TMA的評估

(1) 總覽

• 在確定有MAHA和血小板低下，且排除其他系統性疾病後，接下來就要區分是哪一種類型的primary TMA，並給予對應的治療(ex. TTP可以洗PP、補體介導TMA可以給eculizumab)

(2) 相關評估

• TTP：可以藉由PLASMIC score以及ADAMTS13的活性來評估
• 補體介導TMA：排除其他合併有嚴重腎功能缺損的TMA

(3) 不同TMA的重要特徵

• 年齡
  各種TMA，在不同年齡層其實都可能會出現
  嬰兒/兒童：ST-HUS是這個年齡層最常見的原因
  成人：以TTP、藥物誘發的TMA、補體介導TMA較常見

• 症狀發展的速度
  大部分症狀會在幾天內慢慢的出現；但在免疫誘導的急性DITMA，其會在藥物暴露後數小時內出現嚴重症狀；但在劑量相關的DITMA，其造成的腎損傷發展較慢(數周到數月)

• 腎臟受損
  所有的原發性TMA都可能造成腎臟不等程度的受損
  輕微的腎損傷→TTP
  急性、嚴重的腎損傷→免疫介導的DITMA
  發展數天的腎損傷→ST-HUS、補體介導TMA、代謝介導和凝血介導TMA
  發展數周到數月的腎損傷→劑量相關的DITMA

(4) 實驗室檢查

• 基本的CBC/DC、LDH、腎功能、indirect bilirubin、haptoglobin等

• 檢驗ADAMTS13的活性(通常小於10%)，評估TTP的可能性
  但通常要等好幾天才會有結果，且不能作為診斷的單一指標
  因此臨床高度懷疑TTP時，就應該趕快去洗plasmapheresis

• 若合併有腹痛、感染性腹瀉，記得要去驗stool culture，並檢查是否有shiga toxin的存在

• 若ADAMTS13活性大於10%，且無Shiga toxin的證據，則要評估代謝及補體相關的TMA，包括測homocysteine、MMA、補體等

TMA的治療

• 若臨床上高度懷疑TTP→給予血漿置換術
  可以藉由血小板的數量評估治療反應

• 若臨床上高度懷疑補體介導TMA→給抗補體治療(ex. Eculizumab)
  早期給予抗補體治療，目標是減少不可能的腎臟損傷

• 若懷疑是藥物造成的TMA→盡快停藥

• 若懷疑是代謝相關的TMA→給高劑量hydroxocobalamin

• 其他的TMA，則主要是支持性治療

Reference

George JN, Nester C (2019). Approach to the patient with suspected TTP, HUS, or other thrombotic microangiopathy (TMA). Retrieved 2019 April 23rd from www.uptodate.com