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後天性血栓性血小板低下紫斑症 Acquired TTP

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    簡介

    血栓性血小板低下紫斑症(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種導因於ADAMTS13活性降低的小血管血栓性病變，並以MAHA、嚴重血小板低下為重要表現。TTP是急症，且需要盡快給予相關治療。本篇筆記只談TTP，其他種類的thrombotic microangiopathy (TMA)請參考連結的筆記。

    分類

    (1) Acquired TTP

    • 因為自體抗體的存在，抑制ADAMTS13的活性，進而導致ADAMTS13的活性嚴重缺乏(典型小於10%)

    (2) Hereditary TTP

    • 因為ADAMTS13的突變，導致其活性降低

    病生理機轉

    (1) 這類疾病的核心在於『ADAMTS13』的活性嚴重降低

    (2) ADAMTS13

    • 是一種主要由肝臟合成的蛋白酶，能夠切割巨分子狀態的von Willebrand factor (VWF)

    • 這些巨大的VWF由內皮細胞產生，並附著在內皮表面。ADAMTS13能夠將這些巨分子切割成小的VWF，避免這些巨分子堆積在小血管中

    • 在TTP的狀態時，ADAMTS13的活性下降，導致巨分子累積在內皮表面，進而導致血小板附著堆積

    (3) 嚴重ADAMTS13缺乏的原因

    • 最主要的原因是產生自體抗體(95%)
      危險因子並不清楚，在年輕女性較多，且在黑人族群也相對較多
      在有自體免疫疾病的患者，發生率也較高
      (雖然大部分TTP患者並沒有自體免疫疾病)

    • 敗血症、心臟手術、胰臟炎、肝臟疾病等也會降低ADAMTS13的活性，但不會達到造成TTP的程度

    流行病學

    • 少見，發生率約3/100萬人年
    • 平均的診斷年齡為41歲，在兒童非常少見

    臨床表現

    (1) 臨床情境

    • 在原本健康(或有自體免疫疾病)的成人，出現了嚴重的MAHA和血小板低下
    • 早期症狀包括疲倦、喘、紫斑等。注意，並不是每個TTP患者都critical ill，有些只出現無力/易瘀青/噁心嘔吐，直到抽血才發現患者有MAHA和嚴重血小板低下

    (2) MAHA

    • 因為小血管出現許多小栓子，切割紅血球，造成溶血性貧血
    • 血液抹片下能夠看到fragmented RBC (或schistocytes)
    • 抽血的indirect bilirubin升高、haptoglobin低、LDH升高、尿液顏色變深
    • 溶血性貧血的指標(如Direct Coombs test)為陰性

    (3) 血小板低下

    • 嚴重的血小板低下很常見(幾乎都小於30000/cumm)
    • 常合併有紫斑的存在，但明顯的大出血相對罕見

    (4) 其他器官的侵犯

    • CNS
      常見，包括頭痛、意識混亂、暫時性局部神經學缺損、癲癇、昏迷

    • 腸胃道
      常見，包括腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉等
      (注意，若腹瀉先於TMA症狀，要想到Shiga toxin induced HUS)

    • 腎臟
      患者會出現腎功能受損，但很少會進展到無尿或急性腎衰竭
      若出現快速進展的腎衰竭，要考慮其他種TMA的可能性

    • 心臟
      包括胸痛、心律不整、心肌梗塞等

    • 肺臟
      肺部的侵犯很罕見

    (5) ADAMTS13活性

    • 通常會顯著低下(<10%)，但這個檢查報告不會那麼快出來

    (6) TTP的pentad

    • 包括MAHA、血小板低下、發燒、急性腎衰竭、嚴重神經學症狀
    • 在有血漿置換術的現代，出現典型pentad的患者已經很少見了！

    診斷

    (1) 原則

    • 要盡早診斷出TTP，並讓患者盡快去洗血漿置換術！！！
    • 若高度懷疑有TTP，不應為了等ADAMTS13活性的結果，而延遲了患者接受血漿置換術的時間

    (2) 何時要懷疑

    • MAHA(通常Hb小於10g/dL)、嚴重血小板低下(通常小於30000/cumm)
    • 可能合併有其他器官的侵犯

    (3) PLASMIC score

    • 能夠協助預測ADAMTS13活性小於10%的患者

    • 每符合一項，就拿到一分

    • 若達到6-7分，ADAMTS13活性通常小於10%，敏感度達91%
      若分數0-4分，ADAMTS13活性通常大於10%，特異度達99%

    • 項目包括
      血小板小於30000/cumm；溶血；沒有癌症；沒有實體器官或造血幹細胞移植；MCV<90fL；INR<1.5；Creatinine<2.0mg/dL

    (4) 相關檢查

    • 基本CBC、生化檢查、溶血評估、ADAMTS13活性
    • 若有家族史/兒童或懷孕發生/過去多次發生等狀況，考慮做基因檢測
    • 若有中樞神經侵犯，可安排MRI檢查
    • 驗糞便的Shiga toxin，評估HUS的可能性

    (5) 確診

    • ADAMTS13活性嚴重受損，合併相符的臨床表現！
      (注意！ADAMTS13活性本身，並不能用來單獨診斷TTP)

    (6) 鑑別診斷

    • 其他TMA、造成MAHA和血小板低下的系統性疾病、造成MAHA的血管病灶(ex.功能不良的心臟瓣膜)、heparin induced thrombocytopenia、HLH、陣發性夜間血紅素尿症等

    治療

    • TTP是急症，要盡快讓患者接受血漿置換術治療 (Grade 1B)
      其他治療選擇包括類固醇、rituximab、以及caplacizumab
      (註：Caplacizumab為抗vWF的抗體，能夠抑制vWF和血小板結合)

    • 在TTP的患者，不建議預防性的輸血小板
      但若臨床上出現顯著的出血，則應盡快補充

    • 治療反應的監測
      評估血小板的數量以及ADAMTS13的活性

    • 在停止血漿置換術後，有些患者的疾病會急性惡化，通常在血漿置換結束後的一周內出現，因此要密切追蹤血小板的狀況

    Reference

    George JN, Cuker A (2019). Acquired TTP: Clinical manifestations and diagnosis. Retrieved 2019 April 23rd from www.uptodate.com

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血液科 52 血小板低下 3 血栓性微血管病變tma 2 ttp 1
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