後天性血栓性血小板低下紫斑症 Acquired TTP
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簡介
血栓性血小板低下紫斑症(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是一種導因於ADAMTS13活性降低的小血管血栓性病變,並以MAHA、嚴重血小板低下為重要表現。TTP是急症,且需要盡快給予相關治療。本篇筆記只談TTP,其他種類的thrombotic microangiopathy (TMA)請參考連結的筆記。
分類
(1) Acquired TTP
- 因為自體抗體的存在,抑制ADAMTS13的活性,進而導致ADAMTS13的活性嚴重缺乏(典型小於10%)
(2) Hereditary TTP
- 因為ADAMTS13的突變,導致其活性降低
病生理機轉
(1) 這類疾病的核心在於『ADAMTS13』的活性嚴重降低
(2) ADAMTS13
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是一種主要由肝臟合成的蛋白酶,能夠切割巨分子狀態的von Willebrand factor (VWF)
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這些巨大的VWF由內皮細胞產生,並附著在內皮表面。ADAMTS13能夠將這些巨分子切割成小的VWF,避免這些巨分子堆積在小血管中
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在TTP的狀態時,ADAMTS13的活性下降,導致巨分子累積在內皮表面,進而導致血小板附著堆積
(3) 嚴重ADAMTS13缺乏的原因
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最主要的原因是產生自體抗體(95%)
危險因子並不清楚,在年輕女性較多,且在黑人族群也相對較多
在有自體免疫疾病的患者,發生率也較高
(雖然大部分TTP患者並沒有自體免疫疾病) -
敗血症、心臟手術、胰臟炎、肝臟疾病等也會降低ADAMTS13的活性,但不會達到造成TTP的程度
流行病學
- 少見,發生率約3/100萬人年
- 平均的診斷年齡為41歲,在兒童非常少見
臨床表現
(1) 臨床情境
- 在原本健康(或有自體免疫疾病)的成人,出現了嚴重的MAHA和血小板低下
- 早期症狀包括疲倦、喘、紫斑等。注意,並不是每個TTP患者都critical ill,有些只出現無力/易瘀青/噁心嘔吐,直到抽血才發現患者有MAHA和嚴重血小板低下
(2) MAHA
- 因為小血管出現許多小栓子,切割紅血球,造成溶血性貧血
- 血液抹片下能夠看到fragmented RBC (或schistocytes)
- 抽血的indirect bilirubin升高、haptoglobin低、LDH升高、尿液顏色變深
- 溶血性貧血的指標(如Direct Coombs test)為陰性
(3) 血小板低下
- 嚴重的血小板低下很常見(幾乎都小於30000/cumm)
- 常合併有紫斑的存在,但明顯的大出血相對罕見
(4) 其他器官的侵犯
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CNS
常見,包括頭痛、意識混亂、暫時性局部神經學缺損、癲癇、昏迷 -
腸胃道
常見,包括腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉等
(注意,若腹瀉先於TMA症狀,要想到Shiga toxin induced HUS) -
腎臟
患者會出現腎功能受損,但很少會進展到無尿或急性腎衰竭
若出現快速進展的腎衰竭,要考慮其他種TMA的可能性 -
心臟
包括胸痛、心律不整、心肌梗塞等 -
肺臟
肺部的侵犯很罕見
(5) ADAMTS13活性
- 通常會顯著低下(<10%),但這個檢查報告不會那麼快出來
(6) TTP的pentad
- 包括MAHA、血小板低下、發燒、急性腎衰竭、嚴重神經學症狀
- 在有血漿置換術的現代,出現典型pentad的患者已經很少見了!
診斷
(1) 原則
- 要盡早診斷出TTP,並讓患者盡快去洗血漿置換術!!!
- 若高度懷疑有TTP,不應為了等ADAMTS13活性的結果,而延遲了患者接受血漿置換術的時間
(2) 何時要懷疑
- MAHA(通常Hb小於10g/dL)、嚴重血小板低下(通常小於30000/cumm)
- 可能合併有其他器官的侵犯
(3) PLASMIC score
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能夠協助預測ADAMTS13活性小於10%的患者
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每符合一項,就拿到一分
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若達到6-7分,ADAMTS13活性通常小於10%,敏感度達91%
若分數0-4分,ADAMTS13活性通常大於10%,特異度達99% -
項目包括
血小板小於30000/cumm;溶血;沒有癌症;沒有實體器官或造血幹細胞移植;MCV<90fL;INR<1.5;Creatinine<2.0mg/dL
(4) 相關檢查
- 基本CBC、生化檢查、溶血評估、ADAMTS13活性
- 若有家族史/兒童或懷孕發生/過去多次發生等狀況,考慮做基因檢測
- 若有中樞神經侵犯,可安排MRI檢查
- 驗糞便的Shiga toxin,評估HUS的可能性
(5) 確診
- ADAMTS13活性嚴重受損,合併相符的臨床表現!
(注意!ADAMTS13活性本身,並不能用來單獨診斷TTP)
(6) 鑑別診斷
- 其他TMA、造成MAHA和血小板低下的系統性疾病、造成MAHA的血管病灶(ex.功能不良的心臟瓣膜)、heparin induced thrombocytopenia、HLH、陣發性夜間血紅素尿症等
治療
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TTP是急症,要盡快讓患者接受血漿置換術治療 (Grade 1B)
其他治療選擇包括類固醇、rituximab、以及caplacizumab
(註:Caplacizumab為抗vWF的抗體,能夠抑制vWF和血小板結合) -
在TTP的患者,不建議預防性的輸血小板
但若臨床上出現顯著的出血,則應盡快補充 -
治療反應的監測
評估血小板的數量以及ADAMTS13的活性 -
在停止血漿置換術後,有些患者的疾病會急性惡化,通常在血漿置換結束後的一周內出現,因此要密切追蹤血小板的狀況
Reference
George JN, Cuker A (2019). Acquired TTP: Clinical manifestations and diagnosis. Retrieved 2019 April 23rd from www.uptodate.com