歐洲的十字路口 - from von Willebrand to Valve



  • 作者:陽明醫學系 高定瑋

    80 歲老杯杯,又喘又腫,加上有明顯的心雜音,讓人不免懷疑起瓣膜的疾病,為了繼續評估,首先想起的檢查不外乎是心臟超音波,但這是唯一的解答嗎,素有歐洲十字路口的法國里爾 (Lille est le carrefour de l'Europe ),正醞釀著另一種聲音。
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    大約 90 年前在北方寒冷的芬蘭,有位 5 歲小女孩,鼻嘴臉皮膚到處血流不止,她六位親兄弟姐妹也同樣有凝血的問題,因而去尋找 Dr. Erik von Willebrand 求救。當時的醫界尚還僅有血友病的觀念,不過已知是隱性遺傳,奇怪的是,分析女孩的族譜後 vW 醫師卻發現是顯性,他堅持自己的觀察,而創造一個詞 pseumohemophilia 來暫時描述,隨後加上德、美的共同研究,才找到兇手是血漿中某個凝血蛋白,後人為了紀念之,故名為 von Willebrand Facor (vWF)。
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    vWF 的分子可分成四區,分別與不同的朋友打交道 (A1:platelet、A2: ADAMTS13、A3: Factor VIII、A4: αIIβ3 integrin) 。質或量的異常都會造成 vWF disease,德國發展的 Platelet Function Assay (PFA 100/200) 可以十分鐘內快速篩檢,適合當成 point of care testing,但確診的黃金標準仍然是電泳。vWF 部分缺乏定義為第一型,完全缺乏是第三型,品質不好是第二型,其中 Type 2A 是因缺乏 HMW 多型體而無法黏住血小板,也是後天型最常見的種類。
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    有趣的是,Dr. Heyde 在 1950s 觀察 1800 位 2A 的病人,發現絕大多數合併因血管發育不良導致的腸胃道出血 & 主動脈瓣狹窄,而且做完瓣膜手術後能讓 HMW 的量會回到正常。然而這些純粹巧合還是有因果觀係仍有爭議。先前認為 2A 跟血管發育不良本身沒有關係,但會造成因為血管發育不良造成的出血,理由是做完 SAVR 能止住腸胃道出血,不能讓 angiodysplasia 消失。相反的證據同樣存在,動物實驗報導 HMW 確實有抑制血管增生的效果,加上年輕 2A 病人的血管,也被發現明顯比較鼓脹而且扭轉。
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    討論得沸沸揚揚之餘,要怎麼思考其中的病生理機轉卻一直為人所困擾。目前的假說以兩種角度解釋,首先,狹窄的主動脈瓣會讓當地的血流剪力上升,升高的 shear stress 進而啟動 ADAMT-13 表面的機械受體傳訊,然後裂解掉蛋白;其次,AS 也會讓 pulsatility 下降,無法刺激內皮細胞釋放足量的 vWF,這兩種情況都能在做完 SAVR 後獲得改善。
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    至於臨床上該怎麼運用,這群法國人有三項主張。
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    第一,如果遇到不明原因或因為 angiodysplasia 腸胃道出血而慢性貧血的病人,加上本身有辦模疾病,則可考慮加驗 vWF 的 marker 來診斷 2A 進而治療。
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    第二,在換完人工瓣膜後,倘若有效開口面積過小而讓壓力梯度過大,則稱為 prosthesis-patient mismatch,使血流動力學不佳、影響 LVH 的改善、且讓預後變差,所幸 HMW 多型體的 residual defect 和做完 TAVR 或 BAV 的主動脈瓣兩側梯度差顯著相關,因此也許是個成為 sensor 的候選人。
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    第三,做 TAVR 發生 paravalvular regurgitation (PVR) 是天大的惡夢, 不只會增加三倍的出血機率,也會增加死亡率,一般需加做 TEE 來評估嚴重程度,但有零星的研究指出,PVR 會讓局部 pathological shear stress 暴衝,瞬間讓 HMW 消失,修補完後則會立馬復原,因而使之成為絕佳 PVR 偵測標的,陰性預測率能達到 98%,所以孕育出法國正在進行的大型臨床試驗 WITAVI-REAL,預計在 2022 完結時,它將回答把 vWF 當成 biomarker 實際能得到的適應症。
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    從原本在三溫暖旅店駐診的醫師,到解答小女孩凝血疾病的恩人,到影響世界的大師, 也許 Dr. von Willebrand 沒想到自己當初分析遺傳模式的堅持,會帶來如今這些巨大的貢獻,芬蘭政府為了表彰他的功勞,特別在奧蘭群島發行了一套 "艾瑞克" 紀念郵票,其中一位是 Erik von Willebrand,另一位也跟凝血有關,是發現 heparin 的 Erik Adolf,他也是芬蘭人。

    References

    1. Verdier et al (2019). Von Willebrand factor and management of heart valve disease. JACC 73: 1078-88.
    2. Vincent et al (2016). Von Willebrand factor multimers during transcatheter aortic valve replacement. NEJM 375: 335-44.
    3. Spillemaeker (2018). Real-time monitoring of von Willebrand factor in the catheterization laboratory. JACC Intv 11:1175-8.
    4. Belle et al (2015). Von Willebrand factor as a biological sensor of blood flow to monitor percutaneous aortic valve interventions. Circulation Res 116: 1193-1201.
    5. Von Willebrand Factor Point-of-care Testing to Improve Minimally Invasive TAVI Outcomes (WITAVI-REAL). Ministry of Health, France.