歐洲的十字路口 - from von Willebrand to Valve
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作者：陽明醫學系 高定瑋
80 歲老杯杯，又喘又腫，加上有明顯的心雜音，讓人不免懷疑起瓣膜的疾病，為了繼續評估，首先想起的檢查不外乎是心臟超音波，但這是唯一的解答嗎，素有歐洲十字路口的法國里爾 (Lille est le carrefour de l'Europe )，正醞釀著另一種聲音。
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大約 90 年前在北方寒冷的芬蘭，有位 5 歲小女孩，鼻嘴臉皮膚到處血流不止，她六位親兄弟姐妹也同樣有凝血的問題，因而去尋找 Dr. Erik von Willebrand 求救。當時的醫界尚還僅有血友病的觀念，不過已知是隱性遺傳，奇怪的是，分析女孩的族譜後 vW 醫師卻發現是顯性，他堅持自己的觀察，而創造一個詞 pseumohemophilia 來暫時描述，隨後加上德、美的共同研究，才找到兇手是血漿中某個凝血蛋白，後人為了紀念之，故名為 von Willebrand Facor (vWF)。
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vWF 的分子可分成四區，分別與不同的朋友打交道 (A1:platelet、A2: ADAMTS13、A3: Factor VIII、A4: αIIβ3 integrin) 。質或量的異常都會造成 vWF disease，德國發展的 Platelet Function Assay (PFA 100/200) 可以十分鐘內快速篩檢，適合當成 point of care testing，但確診的黃金標準仍然是電泳。vWF 部分缺乏定義為第一型，完全缺乏是第三型，品質不好是第二型，其中 Type 2A 是因缺乏 HMW 多型體而無法黏住血小板，也是後天型最常見的種類。
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有趣的是，Dr. Heyde 在 1950s 觀察 1800 位 2A 的病人，發現絕大多數合併因血管發育不良導致的腸胃道出血 & 主動脈瓣狹窄，而且做完瓣膜手術後能讓 HMW 的量會回到正常。然而這些純粹巧合還是有因果觀係仍有爭議。先前認為 2A 跟血管發育不良本身沒有關係，但會造成因為血管發育不良造成的出血，理由是做完 SAVR 能止住腸胃道出血，不能讓 angiodysplasia 消失。相反的證據同樣存在，動物實驗報導 HMW 確實有抑制血管增生的效果，加上年輕 2A 病人的血管，也被發現明顯比較鼓脹而且扭轉。
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討論得沸沸揚揚之餘，要怎麼思考其中的病生理機轉卻一直為人所困擾。目前的假說以兩種角度解釋，首先，狹窄的主動脈瓣會讓當地的血流剪力上升，升高的 shear stress 進而啟動 ADAMT-13 表面的機械受體傳訊，然後裂解掉蛋白；其次，AS 也會讓 pulsatility 下降，無法刺激內皮細胞釋放足量的 vWF，這兩種情況都能在做完 SAVR 後獲得改善。
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至於臨床上該怎麼運用，這群法國人有三項主張。
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第一，如果遇到不明原因或因為 angiodysplasia 腸胃道出血而慢性貧血的病人，加上本身有辦模疾病，則可考慮加驗 vWF 的 marker 來診斷 2A 進而治療。
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第二，在換完人工瓣膜後，倘若有效開口面積過小而讓壓力梯度過大，則稱為 prosthesis-patient mismatch，使血流動力學不佳、影響 LVH 的改善、且讓預後變差，所幸 HMW 多型體的 residual defect 和做完 TAVR 或 BAV 的主動脈瓣兩側梯度差顯著相關，因此也許是個成為 sensor 的候選人。
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第三，做 TAVR 發生 paravalvular regurgitation (PVR) 是天大的惡夢， 不只會增加三倍的出血機率，也會增加死亡率，一般需加做 TEE 來評估嚴重程度，但有零星的研究指出，PVR 會讓局部 pathological shear stress 暴衝，瞬間讓 HMW 消失，修補完後則會立馬復原，因而使之成為絕佳 PVR 偵測標的，陰性預測率能達到 98%，所以孕育出法國正在進行的大型臨床試驗 WITAVI-REAL，預計在 2022 完結時，它將回答把 vWF 當成 biomarker 實際能得到的適應症。
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從原本在三溫暖旅店駐診的醫師，到解答小女孩凝血疾病的恩人，到影響世界的大師， 也許 Dr. von Willebrand 沒想到自己當初分析遺傳模式的堅持，會帶來如今這些巨大的貢獻，芬蘭政府為了表彰他的功勞，特別在奧蘭群島發行了一套 "艾瑞克" 紀念郵票，其中一位是 Erik von Willebrand，另一位也跟凝血有關，是發現 heparin 的 Erik Adolf，他也是芬蘭人。References
- Verdier et al (2019). Von Willebrand factor and management of heart valve disease. JACC 73: 1078-88.
- Vincent et al (2016). Von Willebrand factor multimers during transcatheter aortic valve replacement. NEJM 375: 335-44.
- Spillemaeker (2018). Real-time monitoring of von Willebrand factor in the catheterization laboratory. JACC Intv 11:1175-8.
- Belle et al (2015). Von Willebrand factor as a biological sensor of blood flow to monitor percutaneous aortic valve interventions. Circulation Res 116: 1193-1201.
- Von Willebrand Factor Point-of-care Testing to Improve Minimally Invasive TAVI Outcomes (WITAVI-REAL). Ministry of Health, France.