謹腎迎之 — HFpEF

TinyNotes

水分調控的藝術性頗高，不脫怕淹水喘起來，脫太乾又怕腎衰竭，心腎兩家似乎勢不兩立，但有門新學派認為 HFpEF 也許是個 “腎臟病”，擷取我理解的部份內容分享一二。
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隨著高齡社會來臨，HFpEF的盛行率逐漸攀升，預後卻沒有優於 HFrEF，不只診斷困難，治療也很挑戰，INDIE trial 嘗試 nitrite，但成效和安慰劑一樣，其他像是 ACEi/ARB、B-blocker、Sildenafil、CCB，卻終究以失敗收場，不禁令人檢討，是不是HFpEF定義錯誤根本收錯病人了？除了 neurohormonal以外還有別的機制參與？抑或訂定的 endpoint選得不對？
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HFpEF除了心臟舒張功能異常，也有明顯的 chronotropic incompetence，即從休息到開始運動時，心跳無法跟著加快。至於心室射出率，統計發現HFrecoveredHF和HFpEF 相比，因為心臟科問題住院的比率仍有差別，顯示不只EF，體液的過度累積也是重點。除此之外，也應考慮HFpEF 的異質性，撇除 fluid overload，其他血液動力學特色，還包含傳統型 (高血壓加上舒張期壓力升高)、或者 “pigeon heart” (心臟很小、EF正常、但 stroke volume極小，因此病人心跳總是快)。
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癥結點在於，HFpEF往往是住院之後或腫起來開利尿劑之後，根據臨床症狀才下的診斷，然而根本上造成體液和鹽分不平衡這塊卻很少被探索。倘若用 HFrEF的邏輯套用在 HFpEF，那麼心血管對神經賀爾蒙啟動的刺激應存在，神經賀爾蒙應被啟動，抑制神經賀爾蒙的啟動應可改善病情。不幸的是，cardiac index及全身血管阻力，在HFpEF、高血壓、或控制組的身上均無差異，血液 norepinephrine和 renin 濃度沒有變化，BNP在 HFpEF也比 HFrEF低 (如果高起來要做皮膚切片考慮 amyloidosis了)，更甚者，iPRESERVE 結論 ARB 無法改善 HFpEF，無論有無加上 B-blocker、CCB、本身DM、或地區人種的次分析，都不見差異。
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因此，salt/volume overload 起因真的是心臟問題嗎？假定如此，為何裝完 LVAD 的病人還要持續用 Lasix。雖然Braunward聖經寫說沒什麼證據指向腎臟異常是HF的成因，然這句話逐漸備受挑戰。過去 HFpEF 的臨床試驗有 70% 排除 CKD的病人，但腎功能異常卻常和心衰竭共病，而做完腎臟移植，心室射出率也能獲得改善。若把 i-PRESERVE的資料翻出來，baseline或 overtime 腎功能較差，預後就較差；此外，用 NGAL、NAG、KIM-1來監看腎小管工作情形，也和預後正相關，反之，高血壓+肥胖+高血脂+DM的老鼠，養到12~18周犧牲後，也能發現腎絲球硬化和腎小管的損傷，Hopkins於是收了15000人做ARIC trial，確認 CKD 是 HFpEF 的危險因子，但和HFrEF無關，而預測HFrEF的種種指標在 HFpEF也均失靈，再再彰顯兩者本質上的迥異。
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仔細觀察，隨著GFR的下降，血管的硬度也逐漸上升，加上些微血漿內鈉離子濃度的波動，即足以改變血管內皮細胞的硬度，造成靜脈充血，進而導致發炎和氧化壓力，有趣的是，實驗者用止血帶把年輕健康受試者的手加壓綁起來，和對側手臂相比，IL-6、TNF、ET-1的表現都意外地增加。
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那麼限制鹽分攝取有幫助嗎，密西根醫院追蹤13位吃DASH diet的病人，對降血壓有顯著幫助，而利尿劑如 Chlorthalidone或 Aldactone，跟 ACEi 或CCB 相比，也能減低 incident HFpEF的比率。再者，EMPA-REG trial 發現當紅的 SGLT2i 新星Jardiance，不只明顯降低 DM 病人心衰竭的比率，效益更是立竿見影，而似乎也只有介入血液動力學，所帶來的幫助才能這麼快出現。
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無奈的是，腎臟是透過什麼媒介調控心臟功能仍然未知，也許是磷，因為磷可預測 HF 的死亡率，也許是 FGF-23，因為它會不可逆地導致左心室肥厚，又也許是維他命D、副甲狀腺素、尿毒素、indoxyl sulfate 等等，還有待更多證據解惑。
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繞了一圈，造成 HFpEF 病人 fluid overload的原因還不明朗，且不像 HFrEF 總有神經賀爾蒙的啟動，或許心臟不是主謀，但也絕非旁觀者，腎臟或許是新的治療靶點，而 HFpEF 也可能是 cardiorenal (或renocardial) 惡性循環的終極表現。不可否認的是，許多人不買這個觀點，主張腎臟只是反應外界的無辜被動者，且 CKD 盛行率有 10~15%，卻不見 10~15% 的 HFpEF。創奇的想法激盪新火花，怎麼解釋，下一步該做什麼，永遠是縈繞心頭的難題。

References

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