謹腎迎之 — HFpEF



  • 水分調控的藝術性頗高,不脫怕淹水喘起來,脫太乾又怕腎衰竭,心腎兩家似乎勢不兩立,但有門新學派認為 HFpEF 也許是個 “腎臟病”,擷取我理解的部份內容分享一二。
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    隨著高齡社會來臨,HFpEF的盛行率逐漸攀升,預後卻沒有優於 HFrEF,不只診斷困難,治療也很挑戰,INDIE trial 嘗試 nitrite,但成效和安慰劑一樣,其他像是 ACEi/ARB、B-blocker、Sildenafil、CCB,卻終究以失敗收場,不禁令人檢討,是不是HFpEF定義錯誤根本收錯病人了?除了 neurohormonal以外還有別的機制參與?抑或訂定的 endpoint選得不對?
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    HFpEF除了心臟舒張功能異常,也有明顯的 chronotropic incompetence,即從休息到開始運動時,心跳無法跟著加快。至於心室射出率,統計發現HFrecoveredHF和HFpEF 相比,因為心臟科問題住院的比率仍有差別,顯示不只EF,體液的過度累積也是重點。除此之外,也應考慮HFpEF 的異質性,撇除 fluid overload,其他血液動力學特色,還包含傳統型 (高血壓加上舒張期壓力升高)、或者 “pigeon heart” (心臟很小、EF正常、但 stroke volume極小,因此病人心跳總是快)。
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    癥結點在於,HFpEF往往是住院之後或腫起來開利尿劑之後,根據臨床症狀才下的診斷,然而根本上造成體液和鹽分不平衡這塊卻很少被探索。倘若用 HFrEF的邏輯套用在 HFpEF,那麼心血管對神經賀爾蒙啟動的刺激應存在,神經賀爾蒙應被啟動,抑制神經賀爾蒙的啟動應可改善病情。不幸的是,cardiac index及全身血管阻力,在HFpEF、高血壓、或控制組的身上均無差異,血液 norepinephrine和 renin 濃度沒有變化,BNP在 HFpEF也比 HFrEF低 (如果高起來要做皮膚切片考慮 amyloidosis了),更甚者,iPRESERVE 結論 ARB 無法改善 HFpEF,無論有無加上 B-blocker、CCB、本身DM、或地區人種的次分析,都不見差異。
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    因此,salt/volume overload 起因真的是心臟問題嗎?假定如此,為何裝完 LVAD 的病人還要持續用 Lasix。雖然Braunward聖經寫說沒什麼證據指向腎臟異常是HF的成因,然這句話逐漸備受挑戰。過去 HFpEF 的臨床試驗有 70% 排除 CKD的病人,但腎功能異常卻常和心衰竭共病,而做完腎臟移植,心室射出率也能獲得改善。若把 i-PRESERVE的資料翻出來,baseline或 overtime 腎功能較差,預後就較差;此外,用 NGAL、NAG、KIM-1來監看腎小管工作情形,也和預後正相關,反之,高血壓+肥胖+高血脂+DM的老鼠,養到12~18周犧牲後,也能發現腎絲球硬化和腎小管的損傷,Hopkins於是收了15000人做ARIC trial,確認 CKD 是 HFpEF 的危險因子,但和HFrEF無關,而預測HFrEF的種種指標在 HFpEF也均失靈,再再彰顯兩者本質上的迥異。
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    仔細觀察,隨著GFR的下降,血管的硬度也逐漸上升,加上些微血漿內鈉離子濃度的波動,即足以改變血管內皮細胞的硬度,造成靜脈充血,進而導致發炎和氧化壓力,有趣的是,實驗者用止血帶把年輕健康受試者的手加壓綁起來,和對側手臂相比,IL-6、TNF、ET-1的表現都意外地增加。
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    那麼限制鹽分攝取有幫助嗎,密西根醫院追蹤13位吃DASH diet的病人,對降血壓有顯著幫助,而利尿劑如 Chlorthalidone或 Aldactone,跟 ACEi 或CCB 相比,也能減低 incident HFpEF的比率。再者,EMPA-REG trial 發現當紅的 SGLT2i 新星Jardiance,不只明顯降低 DM 病人心衰竭的比率,效益更是立竿見影,而似乎也只有介入血液動力學,所帶來的幫助才能這麼快出現。
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    無奈的是,腎臟是透過什麼媒介調控心臟功能仍然未知,也許是磷,因為磷可預測 HF 的死亡率,也許是 FGF-23,因為它會不可逆地導致左心室肥厚,又也許是維他命D、副甲狀腺素、尿毒素、indoxyl sulfate 等等,還有待更多證據解惑。
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    繞了一圈,造成 HFpEF 病人 fluid overload的原因還不明朗,且不像 HFrEF 總有神經賀爾蒙的啟動,或許心臟不是主謀,但也絕非旁觀者,腎臟或許是新的治療靶點,而 HFpEF 也可能是 cardiorenal (或renocardial) 惡性循環的終極表現。不可否認的是,許多人不買這個觀點,主張腎臟只是反應外界的無辜被動者,且 CKD 盛行率有 10~15%,卻不見 10~15% 的 HFpEF。創奇的想法激盪新火花,怎麼解釋,下一步該做什麼,永遠是縈繞心頭的難題。

    References

    1. Borlung et al (2010). Global cardiovascular reserve dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. JACC 56(11):845-54.
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    3. De Boer et al (2018). Association of Cardiovascular Biomarkers With Incident Heart Failure With Preserved and Reduced Ejection Fraction. JACC Cardiology 3:215-24.
    4. Zinman et al (2015). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM 373:2117-28.