累積壓力 — Cardiac Amyloidosis
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47 歲自行車國手，過去很健康，最近體能訓練時覺得心悸，stress test 沒有異常，但 NT-pro BNP 爬到1121，安排超音波後，懷疑是 cardiac amyloidosis。
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人體內有超過 30 種蛋白可以形成類澱粉樣沉積，但只有兩種會侵犯心臟，其一是骨髓內過多相同種的產生漿細胞，製造大量免疫球蛋白，而造成 Light Chain Amyloidosis (AL)，而另一種則和transthyretin有關，過去它被稱為 pre-albumin，是由四個充斥著 β-sheet 的次單元組成，錯誤的單體折疊使其變得不穩定，從而堆積沉澱，而這些既堅硬又占空間的纖維，逐漸浸潤心臟，造成失能，即為 Transthyretin Amyloidosis (TTR)，TTR 又可根據是否有相對應的基因變異分類為 hereditary TTR 或 wild type TTR。
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hTTR的發病年齡和在第 18 對染色體上的 TTR 基因突變有關，AD 遺傳 (但也只有一半的病人有家族史)，Val122Ile 及 Thr60Ala 是常見的突變熱點，如果不治療，診斷後平均餘命約僅有 2.5 年；反之，wtTTR 發病多超過 60 歲，平均年齡在 75 歲，基因型正常，也和遺傳無關，90% 的病人是男性，經常合併雙側腕隧道症候群、二頭肌肌腱斷裂、或腰椎狹窄，隨後2~10年產生心臟病變，包含跳 AFib、傳導障礙、甚至心臟衰竭，診斷後平均餘命約 3.5 年。
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雖然amyloidosis 對心臟的衝擊被歸類為 infiltrative，但 light chain 或 TTR 次單元對心肌細胞的損傷亦不可忽略，因此更精準地說應該稱為 toxic infiltrative myocardial disease。心肌毒性加上心臟機械性收縮功能衰弱，導致 AFib 發生率上升，且即便在 sinus rhythm 下，血栓產生的比例也增加，2019 JACC 的統計結果就發現，因為 cardiac amyloidosis 而要做 TEE cardioversion 的病人當中，有28% 因為發現血栓而取消，有 14% 出併發症，皆明顯高出對照組的 7% / 2%。
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至於看到哪些徵象時需要想起 amyloidosis，如果遇到無法解釋或年輕的心衰竭，做張 EKG 又記錄到 low voltage (未必會出現)，再加上超音波掃到 LV wall thickness增加，或有 apical sparing 的 regional amyloidosis pattern (>2:1)，搭配抽血有跟臨床不符合比例原則的超高 BNP ，或是在沒有冠心症的前提下持續 Troponin 陽性，那麼 amyloidosis 就值得放進鑑別診斷。為了要首先排除 AL，不妨從血液和尿液的電泳與免疫固定開始，並且評估 serum kappa/lambda 輕鏈的比例，若是陽性，則緊接著做 fat aspirate 或骨髓切片尋找 amyloid 的沉積，如果仍陽性可做 MRI 確認，否則進行心臟切片。
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相反的，如果確定沒有 monoclonal protein，那麼 PYP造影 (Tc-99m pyrophosphate) 的檢查變顯得關鍵，比較心臟區域和肋弓的顯影，倘若 uptake 有達到大於或等於肋弓亮度的 Grade II 或 III，診斷 TTR 的特異度和陽性預測值，都能夠接近 100%，不過，高達 30% wtTTR 的病人同時合併 MGUS，因此單用 PYP 診斷是危險的，除非確認心衰竭加上典型的超音波或核磁共振造影證據，否則無法取代心臟切片的黃金標準。
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至於治療方面，AL 理應尋找 underlying，再使用 chemotherapy 或自體幹細胞移植對付。至於針對 TTR 的治療，卻一直十分侷限，預後極差，但同時也是新藥發光發熱的絕佳舞台。從病理機制的角度出發，對抗 TTR 有三個藥物靶點，第一是透過 RNA interference，杜絕肝臟的蛋白製造，嘗試的藥物有 Inotersen (Tegsedi)、Patisiran (Onpattro)；第二是穩定蛋白，有 Tafamidis、Diflunisal (NSAID副作用較強)、AG10；第三是類蛋白沉積纖維的干擾劑，有 Doxycycline、PRX00042 單株抗體。
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聚焦第一類 Inotersen、Patisiran 的文獻，目前還很缺乏，只有 2018 NEJM 討論 neuropathy 的改善效果，做出來成功達到顯著。第二類 Tafamidis，第三期臨床試驗ATTR-ACT的成果刊登在 NEJM，作者收441人，結論是和安慰劑相比可降低 30% 的 all-cause mortality 與 34% 因心臟科問題住院的風險，追蹤 2.5 年下來，平均每治療 7.5 人，就能減少 1人死亡，這些激勵人心的振奮結果，預計在這個月就會被 FDA 核准上市，但居高不下的藥價，仍是當前推廣困難的主要阻礙。此外 AG10 的第三期試驗 ATTR-CM 也即將展開了。
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展望未來，有人主張透過 CRISPR/Cas9 做基因修飾，使 TTR 不被表現，又或者挪移治療帕金森氏症的藥物，檢示對於心臟 amyloidosis 的治療角色。隨著愈來愈多藥物問世，心臟移植不再是 amyloidosis 患者的唯一出路，存活機率也將勢必獲得改善，但先決條件是要能正確診斷出這個族群。將 amyloidosis 安放在心頭，某年某月，也許就能多拯救一個心臟衰竭的病人了。
.References
- Ruberg et al (2019). Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. JACC 73:2872-92.
- Gonzalez et al (2017). Clinical characteristics of wild-type transthyretin
cardiac amyloidosis: disproving myths. Eur Heart J 38:1895–904. - Donnelly et al (2017). Cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med 84:12 Suppl 3:12–26.
- Wechalekar et al (2016). Systemic amyloidosis. Lancet 387:2641–54.