結節硬化症Tuberous sclerosis complex
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簡介
結節硬化症是一種基因疾病，導因於腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的突變。患者會出現多發性的器官侵犯，包括腦部、心臟、腎臟、肺臟和皮膚。此外，患者可能會出現認知、行為或精神疾患，稱為TSC-associated neuropsychiatric disorder (TAND)。
流行病學
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發生率約1/6000活產兒，盛行率約為1/25000
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男女比例差不多
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1/3為家族遺傳，2/3則為偶發性的個案
成因
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導因於腫瘤抑制基因TSC1或TSC2的突變
TSC1：位於9q34；TSC2則位於16p13.3 -
TSC1和TSC2能夠抑制mTORC1的訊號傳遞；當此TSC1/TSC2失去功能後，會導致mTORC1的訊號增加，進而刺激細胞的生長，產生多發性的腫瘤
(通常TSC2突變產生的phenotype較為嚴重) -
Sirolimus能夠抑制mTORC1的活性，因此可用於TSC的腫瘤治療
結節硬化症的皮膚表現
(1) 色素脫失斑(hypomelanotic macules)
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超過90%的兒童能夠觀察到色素脫失的斑
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通常在出生時，或是在出生後幾年內出現；成年後會消退
(可以考慮用伍氏燈照，能夠讓色素脫失更為明顯) -
臨床表現
- 病灶大小約0.5-3cm
- 有些病灶一端偏橢圓，另一端偏尖→稱為Ash-leaf spots
- 全身都可能出現，最主要在軀幹和臀部
- 若位在頭皮，可能造成頭髮變白(poliosis)
- 為TS的major criteria：超過3個，直徑至少5mm
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Confetti skin lesion
- 較少見，主要出現在下肢(膝蓋下)或前臂
- 為小而多的脫色素斑(2-3mm)，為TS的minor criteria
(2) 臉上的血管纖維瘤(angiofibroma)
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通常在2-5歲時出現，75-90%的患者會出現
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病灶約1-3mm，粉紅至紅色的丘疹，表面光滑
病灶數量從1到超過100個都可能，丘疹可能會融合成較大的結節 -
分布主要在臉部中央(尤其在鼻溝→對稱延伸到臉頰/鼻子/鼻孔/下巴)
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病灶在青春期時，數量和大小會增加；成年後的病灶通常穩定，紅的狀況會改善
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為TS的major criteria：數量超過3個
(註：若為青春期後產生的多發性angiofibroma，要想到Birt-Hogg-Dube syndrome和MEN type 1)
(3) Fibrous cephalic plaques
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可能是先天性，或是出生後慢慢變大，約40%患者出現
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為一不規則的connective tissue nevus，顏色可能為皮膚色/紅色/深色
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病灶典型出現在額頭，但可能也出現在頭皮/臉頰/臉上其他部位
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為TS的major criteria (和angiofibroma為同一項)
(4) Shagreen patch
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約出現在50%的患者
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可能在嬰兒時出現，但通常在之後才變得明顯
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病灶為不規則的斑塊，大小約1-10公分，病灶表面可能呈疙瘩樣(bumpy)或為橘皮樣；顏色可能為膚色、粉色或棕色
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好發的部位為下背或薦椎處(sacral region)
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為TS的major criteria
(5) Ungual fibroma
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又稱為Koenen tumor
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通常在10歲後出現，且約85%的成人患者會出現
腳趾較手指更容易出現，大小約1mm到1cm -
出現在甲摺處，稱為periungual fibroma
若壓迫到nail matrix→指甲產生縱向的凹陷(groove) -
出現在甲板下，則稱為subungual fibroma→導致甲床甲板分離
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為TS的major criteria：出現兩個或以上的ungual fibroma
其他器官的表現
(1) 口腔
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牙齒能看到許多小凹洞(dental pitting)，幾乎所有患者會出現
(為minor criteria：出現三個或以上的dental pits) -
約50%的患者會出現口腔內的纖維瘤(intraoral fibroma)，主要出現在牙齦；部分患者會出現廣泛的牙齦增生
(為minor criteria：出現兩個或以上的intraoral fibroma)
(2) 腦部
- 腦部病灶包括皮質發育異常(cortical dysplasia)、室管膜下結節(subependymal nodules)和室管膜下的星狀細胞瘤(giant cell astrocytoma)
- 約80%的患者會出現癲癇(大部分在三歲前，主要以infantile spasm或focal seizure的形式表現)
- TSC-associated neuropsychiatric disorder (TAND)
包括行為、智能、精神上的異常(智能障礙、發育遲緩、自閉症障礙、注意力無法集中等)
(3) 心臟
- 約80%的患者有心臟的橫紋肌瘤(rhabdomtoma)，通常沒有症狀，且會自發性消退。此外，TSC的患者也常出現心律不整。
(4) 腎臟
- 約有80%的患者出現angiomyolipoma，其他表現包括腎臟囊腫、腎細胞癌(2-3%)等
(5) 肺臟
- 包括lymphangioleiomyomatosis (LAM)、multifocal pneumocyte hyperplasia和肺部的clear cell tumor
- LAM主要出現在女性，主要出現在20-40歲
患者可能出現自發性氣胸、乳糜胸、喘、咳嗽等
(6) 眼睛
- 約30-50%的患者會出現視網膜的錯構瘤
(7) 其他
- 腸道可能會出現錯構瘤
- 其他器官(如脾臟/甲狀腺)可能出現良性腫瘤
診斷
(1) 基因診斷
- 偵測到TSC1或TSC2的突變；然而10-25%的患者可能沒有找到這些突變點(可能為intron突變或somatic mosaicism)，因此儘管基因結果沒有異常，也無法完全排除TSC的可能性，還是要搭配臨床的表現
(2) 臨床診斷標準
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診斷要件：2個major criteria；1個major criteria + 2個minor criteria
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Major criteria
(1) 脫色素斑(>3個，至少5mm)；(2) Angiofibroma (>3個)或fibrous cephalic plaque；(3) Ungual fibroma (>2個)；(4) Shagreen patch；(5)多發性視網膜錯構瘤；(6) cortical dysplasia；(7) 室管膜下結節；(8) 室管膜下結節巨細胞星狀細胞瘤；(9) 心臟橫紋肌瘤；(10) Lymphangioleiomyomatosis；(11) Angiomyolipoma (>2個) -
Minor criteria
(1) confetti skin lesion；(2) dental enamel pits (>3個)；(3)口腔內纖維瘤；(4) retinal achromic patch；(5) 多發性腎臟囊腫；(6)腎臟外的錯構瘤
病程及預後
患者的壽命比一般族群短，可能和腎衰竭、癲癇、水腦症、呼吸衰竭、心臟出口阻塞、心律不整、氣胸、出血等有關係
治療
(1) mTOR inhibitor
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可用來治療多種TSC相關的腫瘤
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Everolimus可用於subependymal giant cell astrocytoma和腎臟的angiomyolipoma
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Sirolimus可用於LAM的治療
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皮膚的病灶，通常也會在系統性mTOR inhibitor的使用下改善，然而因為潛在的藥物不良反應，較少用於單純的皮膚病灶
(目前較多是再研究外用mTOR inhibitor對於皮膚病灶的治療)
(2) 手術治療
- 皮膚病灶若造成疼痛/出血/影響功能或外觀，可以考慮使用手術切除或其他方式治療
(3) 基因諮詢
(4) 長期追蹤
*定期回診、定期影像學評估(腦部、肺部、腎臟等)Reference
Fitzpatrick dermatology 9th edition, p2480-2492
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