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生物製劑(Biologics)

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    (圖片來源：wikimedia)

    簡介

    生物製劑在風濕免疫疾病中所扮演的角色越來越多，也能夠在DMARDs控制不良的患者，給予更多的選擇，改善生活品質。

    發炎的common pathway

    • 吞噬細胞上的PRR(pattern recognition receptor)接受到danger或是pathogen後，會啟動下游的基因，使得IL1和TNF-alpha分泌

    • IL-1和TNF-alpha會進一步促進IL-6的分泌

    • 這些cytokine會在啟動後續的發炎反應

    • 因此IL-1、TNF-alpha、IL-6成為生物製劑的重要target！

    Anti-IL-1：Anakinra

    • 每天打一次，目前使用的人較少(要一直打針)

    • 目前較常使用在autoinflammatory disease (和IL-1有關、小兒科較多)

    Anti-TNF-alpha

    有五種，台灣都有進→主要用在AS家族、RA家族

    • Etanercept (Enbrel恩博)：一個禮拜打兩次

      • 用在RA、JIA、AS、PsA、Psoriasis等患者

    • Adalimumab (Humira 復邁)：兩個禮拜打一次

      • 用在RA、JIA、AS、PsA、Psoriasis、Crohn’s等患者
      • 最多indication、最容易有TB flare up、最易產生HAHA (human anti human antibody) (最容易XXX就猜Adalimumab就對了)
      • 因為考量到HAHA的可能性，原來的DMARDs (ex. MTX)應繼續使用

    • Golimumab (Simponi 欣普尼)：每個月打一次

      • 用在RA、AS、PsA

    • Infliximab、Cetrolizumab目前北榮還沒進

    • Risk management：要特別小心HBV和TB的flare up

      • TB：做Quantiferon test→檢測latent TB，如果陽性，用INH 9個月
      • HBV：記得驗HBsAg, HBsAb, HBcAb等

    • Secondary failure
      使用生物製劑一段時間後，可能會發現效果變差，和HAHA (human-anti-human antibody)的產生有關。所以需要和MTX合用，減少HAHA的產生，也讓治療的效果更好。

    Anti-IL-6：Tocilizumab (Atemra 安挺樂)

    • 主要用在RA家族，每個月打一次

    • naïveT cell接受IL-6和TGF-beta會轉為TH17 (分泌IL-17→neutrophil↑)
      naïveT cell接受TGF-beta則會轉為Treg
      若block IL-6，就能減少發炎，並促進Treg，抑制發炎

    • 要小心細菌感染

    • 也有生物製劑block更下游的IL-17 (ex. Secukinumab)

    B cell depletion：Rituximab(Mabthera 莫須瘤)

    • target：anti-CD20

      • 所有的pre-B、pro-B、mature B都殺掉
      • Plasma cell沒有CD20，所以Rituximab無法用在Multiple myeloma

    • 可以用在RA(二線藥)、vasculitis、部分Lymphoma (R-CHOP的組合)上
      但在lupus nephritis上沒有拿到適應症(trial沒有成功)

    • 因為含有小鼠的抗原，施打前記得要給steroid，減少過敏

    • 效果強！但使用後會B cell depletion，造成hypogamaglobulinemia，小心有capsule細菌的感染

    • 在所有生物製劑中，造成HBV flare up的機會最高

    抑制second signal：CTLA-4 類似物Abatacept (Orencia 恩瑞舒)

    • 免疫機轉

      • first signal：APC傳訊給T cell
      • second signal：
        APC上的CD80、CD86傳訊給T cell上的CD28 (促進)
        APC上的CD80、CD86傳訊給T cell上的CTLA-4(抑制)

    • Orentia能夠阻斷second signal，減少APC和T cell的cross talk
      主要使用在RA家族，每四周打一次

    • 其不易感染 (但效果相對較弱)

    • 比較：Ipilimumab能夠抑制CTLA-4，增強免疫，主要用在metastatic melanoma

    其他生物製劑

    • Ustekinumab (Stelara喜達諾)：抑制IL12、IL23→用在乾癬上

    • Omalizumab
      為anti-IgE antibody
      可以用在嚴重的過敏性氣喘

    • Secukinumab：抑制IL-17

    • Tofacitinib：抑制JAK1、JAK3→口服藥，用在RA上

    • Belimumab (Benlysta奔麗生)

      • 抑制BLyS (BLyS可以促進B cell)
      • 可用在cutaneous SLE (但一支10幾萬)
        但用在lupus nephritis的trial失敗

    Reference
    台北榮民總醫院風濕免疫科教學內容

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風濕免疫科 82 生物製劑biologics 1
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