高免疫球蛋白M症候群(Hyper-IgM syndrome)


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    (圖片來源:wikimedia)

    簡介

    Hyper-IgM syndrome是一群和抗體class switch缺陷有關的疾病,導致血液中的IgM量升高,合併IgG, IgA, IgE量低下及抗體的功能變差。

    流行病學

    各類型的hyper-IgM都很少見

    病生理機轉

    • Class switching:

      • 一開始B細胞能自行產生IgM
      • T cell上的CD40L會刺激B cell上的CD40
      • CD40經刺激後,會促進tumor necrosis receptor associated factor(TRAF)及nuclear factor kappa-B路徑的活化
      • 進而增加進行class switch的蛋白製造,包括Activation-induced cytidine deaminase (AID)、Uracil N-glycosylase (UNG)等
      • 最後促進IgM的mu heavy chain被其他重鏈isotype取代
        並產生其他種類的免疫球蛋白
    • Hyper-IgM syndrome為『Class switching』步驟出現缺陷
      →導致無法產生其他種類的免疫球蛋白
      →只要class switching中間的參與分子出現突變,就會導致hyper-IgM

    • 基因
      →最常見的是CD40LG gene的突變 (製造CD40L的基因),為X-linked
      →第二常見的是AID缺陷,為體染色體隱性遺傳
      →UNG缺陷、CD40缺陷,皆為體染色體隱性遺傳

    臨床表現

    (1) 臨床表現和缺陷的基因有關係

    • CD40L和CD40因為有B cell和T cell交互作用
      • 缺陷會造成combined immunodeficiencies (T cell和B cell有問題)
      • 除了有套膜細菌的感染,還有伺機性感染的問題
    • AID和UNG的缺陷:
      • 主要造成humoral immunodeficiencies (主要是抗體生成的問題)
      • 抗體造成的免疫缺失,以『有套膜的細菌感染』為主

    (2) CD40L和CD40

    • 新生兒時期反覆出現鼻竇、肺部感染
    • 伺機性感染:PJP、cryptosporidum、Histoplasma等
    • 淋巴腺腫大、肝脾腫大也很常見
    • 2/3的患者有neutropenia的問題
    • 惡性腫瘤風險增加:HCC、膽管癌、周邊性神經外胚層腫瘤等
    • 少數出現autoimmune表現:發炎性腸道疾病(IBD)、血球下降等

    (3) AID deficiency

    • 反覆出現鼻竇、肺部感染 (有套膜的細菌感染為主)
    • 平均在2歲開始出現症狀,且較晚才被診斷出免疫缺乏
    • 淋巴組織增生:扁桃腺腫大常見
    • 20%出現自體免疫表現:血球下降、IBD、肝炎、關節炎等

    實驗室數據

    • Lab
      →IgG、IgA、IgE顯著下降;IgM正常或是升高
      →抗體對於蛋白質或多醣體的反應變差
      →Memory B cell顯著下降 (CD27+)
      →缺乏switched memory B cell (IgD-CD27+)

    • 在小於4個月的新生兒→還有來自媽媽的IgG,可能造成誤判

    • 在CD40L缺乏的患者,其T cell對於antigen的反應變差

    診斷

    • 反覆感染,合併低IgA、低IgG、正常或高IgM
    • 在CD40L缺陷的患者,可由flow cytometry研究T細胞上CD40L的表現
    • 在CD40缺陷患者,可分析B細胞表面是CD40的表現
    • 最後可以安排基因檢測,確定Hyper-IgM syndrome的種類

    治療

    (1) CD40L和CD40缺陷

    • 定期補充IVIG:減少有套膜細菌的感染
    • PJP預防:持續給予TMP-SMX預防
    • Crptosporiduim預防:要做好個人及環境衛生
    • 若有neutropenia,可以補充G-CSF
    • 根治:骨髓幹細胞移植HCT

    (2) AID和UNG缺陷

    • 定期補充IVIG
    • 必要時給予免疫抑制劑,治療自體免疫的表現

    Notaranagelo LD (2015). Hyperimmunoglobulin M syndrome. Retrieved 2016 Feb 16th from www.uptodate.com