肺臟 X 血小板生成 X 原始造血細胞儲存庫


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    (圖片來源:wikimedia)

    論文起源

    血小板主要是由巨核細胞(megakaryocytes)所釋放,然而中間的機轉仍然有許多謎團。過去曾經有論文提出巨核細胞在肺部出現,而且在比較進出肺臟的血液後,發現離開肺臟的血管中有較多的血小板以及較少的巨核細胞。因此,研究團隊假設肺臟和血小板生成有很大的關聯,並設計研究來證實這個假說。

    研究方法

    研究團隊使用了基因工程的技術,使得小鼠的血小板以及巨核細胞能夠產生螢光(PF4-mTmG reporting mice),而讓研究者能夠觀察到。另一方面,研究團隊也使用了「雙光子活體影像」(two-photon intravital imaging,2PIVM)技術,進而能夠觀察到肺部微血管的細胞行為。

    研究結果

    於此研究中,肺臟血流循環中的巨核細胞,每小時將近生成1000萬的血小板,約佔小鼠體內總血小板生成的50%。而且這個血小板的生成調控,是可以受到調控的,在給予血小板生成素(TPO)後,於肺臟生成的血小板數目會增加。因此,研究團隊認為,『肺臟是血小板生成的重要位置』!

    而這些在血管內循環的巨核細胞從何而來?

    在小鼠單肺移植的模式中,確立了這些肺血管中的巨核細胞來自肺外,而非從肺臟本身製造。研究人員接著尋找這些巨核細胞的來源,並最有可能來自骨髓及脾臟中。

    除了血管內的巨核細胞外,研究團隊也在肺臟間質組織中觀察到巨核細胞,經估計每個小鼠肺臟中含有100萬個巨核細胞。在比較細胞的標記後,整體來說,這些肺臟的巨核細胞相對骨髓的巨核細胞更不成熟,但總體的數量與骨髓相當。

    而這些肺臟組織中的巨核細胞是否能夠影響正常的造血?

    為了回答這個問題,研究團隊使用了血小板低下的基因改造鼠(c-mpl-/-),並設計一個實驗,將帶有螢光巨核細胞小鼠的肺臟,移植到血小板低下的基因改造鼠。

    研究人員發現,這些小鼠中能夠觀察到大量且持續(90天)的螢光血小板生成。另一方面,在一些實驗鼠中,追蹤十個月後仍能持續產生螢光血小板,並讓血小板恢復到正常的水準。這個研究顯示了,移植肺臟所帶有的原始造血細胞(progenitor),能夠達到長期的巨核細胞及血小板重建。進一步的分析發現,這些原始造血細胞會進入小鼠的骨髓內,使其骨髓內的原始造血細胞數量達到正常小鼠的水準。

    除了血小板之外,研究人員更發現了肺臟組織中含有多種血球族系的原始造血細胞,且這些細胞的型態和骨髓內的原始造血細胞相同。研究團隊更認為,這些造血細胞能夠移動至骨髓,並重建小鼠的造血功能。

    研究結論

    1. 肺臟是個血小板生成的重要器官
    2. 肺臟是巨核細胞及原始造血細胞的儲存處

    未來的研究方向

    • 血小板是如何在肺部生成?相關的訊號及調控?

    • 肺臟的原始造血細胞,是如何被儲存在肺臟(homing)?這些細胞的功能,以及在免疫系統的腳色?

    • 肺臟移植後,這些肺部造血細胞和移植排斥的關聯性?

    • 血小板低下的新治療方向

    Reference

    Lefrançais E, Ortiz-Muñoz G, Caudrillier A, Mallavia B, Liu F, Sayah DM, Thornton EE, Headley MB, David T, Coughlin SR, Krummel MF. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors. Nature. 2017 Mar 22.



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