粒線體疾病(mitochondrial disease)


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    簡介

    Mitochondrial disease是一群粒線體呼吸傳遞鏈出現問題疾病的總稱,可以來自細胞染色體或是粒線體染色體(mtDNA)的突變。雖然有些粒線體疾病只影響單一器官,大部分會影響多個系統,產生神經及肌肉的表現。

    病生理機轉

    • 約有70幾種多肽鏈在粒線體內膜上參與呼吸傳遞鏈的步驟
      →大部分來自細胞核染色體,但有13個重要subunit來自粒線體DNA

    • 每個人的細胞有上千個mtDNA,正常人應該每套都一樣(homoplasmy)
      在粒線體疾病患者,細胞同時有正常和突變的mtDNA (heteroplasmy)
      如果突變的mtDNA比例超過某個閾值,患者才會產生臨床表現
      家族內每個人/不同組織器官比例也不同→造成多樣的臨床表現

    臨床表現

    (1) 有些粒線體疾病只影響單一器官,有些則影響全身系統

    • 以神經學和肌肉的表現為主

    • 包括眼瞼下垂ptosis、眼外肌無力、近端肌肉無力、運動耐力變差
      心肌病變、感覺性聽力喪失、視神經萎縮、糖尿病、步態不穩等

    (2) 發病年齡:可以出現在各個年齡

    (3) 各類型Mitochondrial disease簡介

    主要表現 其他表現
    Alpers-HuttenlocherSyndrome 肌肉張力↓、肝衰竭、癲癇 腎小管病變
    Chronic ProgressiveExternal Ophthalmoplegia 眼外肌無力、雙側眼瞼下垂ptosis 輕微的肌肉近端無力
    Kearns-Sayre syndrome(KSS) 20歲前眼外肌無力、色素性視網膜病變、加上CSF>1g/L;小腦性ataxia或心臟傳導阻斷 肌肉無力、雙側聽力喪失、DM、吞嚥困難、失智、副甲狀腺低下
    Ataxia Neuropathy Syndrome (ANS) SANDO(見註解a)、感覺神經病變、感覺性/小腦性步態不穩 肌肉病變、癲癇、發音困難(Dysarthria)
    Pearson syndrome Sideroblastic anemia、全血球低下、胰臟外分泌功能↓ 腎小管病變
    Infantile myopathy and lactic acidosis(分成致命和非致命型) 一歲內出現肌肉張力不足hypotonia、飲食及呼吸困難 致命型常有心肌病變
    Leigh syndrome 亞急性反覆的腦病變、小腦/腦幹神經學表現、新生兒時期出現 基底核lucencies、媽媽有Leigh syndrome
    Neurogenic Weakness with Ataxia and Retinitis Pigmentosa (NARP) 孩童晚期或成人出現的周邊神經病變、色素性視網膜病變、步態不穩 基底核lucencies、感覺/運動神經病變、Electroretinogram異常
    Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes (MELAS) 小於40歲的中風、癲癇/失智、Ragged-red fibers(見註解b)、乳酸中毒 糖尿病、心肌病變、雙側耳聾、視網膜病變、小腦性步態不穩
    Myoclonic Epilepsy Myopathy Sensory Ataxia(MENSA) 肌肉病變、癲癇、小腦性步態不穩 失智、周邊神經病變、肌張力增加Spasticity
    Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers(MERRF) 肌振攣myoclonus、癲癇、小腦性步態不穩、肌肉病變 失智、視神經病變、雙側聽力喪失、周邊神經病變、肌張力增加spasticity
    Leber hereditary optic neuropathy (LHON) 男女比4比1、平均發作年齡24歲、漸進性的雙側視覺喪失 肌張力不全、心臟preexcitation

    註解a: SANDO:sensory ataxia neuropathy、 dysarthria、 ophthalmoplegia
    註解b: Ragged-red fibers:肌肉纖維病變→染色如紅色破布
    註解c:看到DM加上耳聾→直覺要想到粒線體疾病!!!!

    遺傳模式

    (1) 粒線體遺傳:媽媽將突變基因傳給小孩子
    (2) 體染色體遺傳:可能是隱性或是顯性
    (3) 性聯遺傳
    (4) 粒線體疾病的外顯率(penetrance)不一,不一定能找到突變基因的來源

    診斷

    • 在找不到原因的漸進性、多系統的疾病應該要考慮
      (Lactate高;兩個毫不相關的器官受影響;DM+耳聾要考慮!)

    • 如果有典型症狀,可以做相關基因檢測做出確診

    • 三代的家族史也要問,找出可能的遺傳模式

    • 如果症狀不是很典型,但高度懷疑粒線體疾病時,可以抽
      (1) 血漿/CSF的乳酸:

      • 空腹測乳酸升高(>3mmol/L)

      • CSF的乳酸升高(>1.5mmol/L)

      (2) 神經影像學檢查:

      • CT:基底核鈣化、萎縮

      • MRI:皮質/小腦局部萎縮;枕葉出現T2高訊號

      (3) 神經電生理:若出現腦病變,EEG可能可以看到廣泛slow wave

      (4) 測血糖(DM)、心臟超音波(心肌病變)

      (5) 最後做基因檢測(血中或是肌肉切片)

    治療

    • 基本上以支持性治療為主

    • 目前尚未有藥物證實有療效

    • 可以補充Q10、Creatine和Carnitine、B complex→改善粒線體的功能

    Reference

    Chinnery, P. (2014). National Center for Biotechnology Information. Mitochondrial Disorders Overview - GeneReviews® - NCBI Bookshelf. Retrieved February 3, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1224/



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