瓜胺酸血症(Citrullinemia)


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    (圖片來源:wikimedia)

    簡介

    在正常尿素循環中,Citrulline和Aspartate結合,產生Argininosuccinic acid。Citrullinemia為尿素循環疾病的一種,患者因為酵素的異常,導致Citrulline和NH3堆積,導致臨床症狀的出現。

    病生理機轉

    • 在Argininosuccinate synthase (ASS)催化下,Citrulline和Aspartate在細胞質內產生argininosuccinate
      (在Urea cycle中,Citrulline會離開粒線體,到細胞質繼續完成cycle)

    • Citrin (SLC25A13)和aralar (SLC25A12)

      • 負責將Aspartate從粒線體內送到細胞質,並交換Glutamine和氫離子進入粒線體中

      • Citrin主要在肝臟出現,Aralar則在腦部、肌肉出現

      • 參與的反應包括
        →Urea cycle:將Asp送到細胞質,和Citrulline完成下游反應
        →Malate aspartate shuttle:將NADH的能量送入粒線體內
        (Malate→穿過粒線體內膜→轉成OAA→轉成Aspartate→經過Citrin送出粒線體到細胞質→轉成OAA→轉成Malate)

    • 如果ASS出現異常,將導致Citrulline無法轉換成argininosuccinate
      →進而導致Citrulline堆積、NH3堆積、Arginine↓
      →使得器官抗氧化的能力受損→自由基↑→神經傷害

    • 分類

      • Type 1
        ASS基因異常,導致Citrulline堆積

      • Type 2
        Citrin異常(SLC25A13突變)→導致肝臟ASS變少
        可以再分成兩種,分別為新生兒發作型和成人發作型
        為台灣最多的urea cycle disorder

    臨床表現

    (1) Type 1 Citrullinemia

    • 大部分在出生後幾天出現

    • 臨床表現:噁心嘔吐、躁動、嗜睡、昏迷、甚至死亡

    • Lab:高血氨,ABG看起來偏呼吸鹼 (NH3造成hyperventilation)
      (比較:有機酸血症→高血氨、代謝酸、high anion gap)

    (2) Type 2 Citrullinemia:新生兒發作型

    • 又稱neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD)

    • 出生後幾個月出現cholestasis、肝功能異常

    • 同時出現多種代謝異常:高血氨、高半乳糖、脂肪肝

    • 通常症狀會在1~2歲後自行緩解,經過數十年的健康期後,有些患者會走向嚴重的adult onset type 2 citrullinemia

    (3) Type 2 Citrullinemia:成人發作型(20-50歲)

    • 特殊的食物選擇性:厭惡吃碳水化合物→carbohydrate toxicity

    • 在一般狀況下,由NH3合成的Glu可以穿過粒線體,進到細胞質中,轉換成Aspartate,完成urea cycle。然而, 進食大量碳水化合物後,能量NADH↑,會抑制尿素循環進行, 最後導致患者的NH3快速堆積,造成嚴重症狀

    • 反覆出現高血氨,產生意識混亂、行為異常、抽搐、甚至死亡

    • 常伴隨其他肝臟問題

    診斷

    • 做基因檢測!

    • 以前會做肝臟/皮膚切片,看酵素活性(但現在能夠做基因~比較少做)

    治療

    (1) Type 1 citrullinemia

    • 和一般尿素代謝疾病治療類似

    • 移除NH3 (給sodium phenylacetate和sodium benzoate)

    • 減少蛋白質的攝取(給高碳水化合物和脂肪的飲食/輸液)

    • 需要補充足夠的熱量(避免消耗蛋白質)、適當補充Arginine

    (2) Type 2 citrullinemia

    • 因為有carbohydrate toxicity的問題,避免給糖水和glycerol
      給予後會導致NH3快速上升,死亡率增加

    • 目前最有效的治療:肝臟移植

    • 熱量來源:低碳水化合物(20%),一般蛋白質(40%),高脂肪(40%)
      (和一般urea cycle disorder不同!一定要注意!)

    • 補充足夠熱量、適當補充Arginine

    • 腦水腫時避免使用glycerol降腦壓

    • Sodium pyruvate:促進NADH→NAD+,讓尿素循環可以進行

    Reference
    (1) Roth KS (2015) Citrullinemia. Retrieved 2016 Feb 2nd from http://emedicine.medscape.com/

    (2) T. S. (2010). Citrin deficiency and current treatment concepts. Molecular Genetics and Metabolism, 100, 59-64.