瓜胺酸血症(Citrullinemia)
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(圖片來源：wikimedia)簡介
在正常尿素循環中，Citrulline和Aspartate結合，產生Argininosuccinic acid。Citrullinemia為尿素循環疾病的一種，患者因為酵素的異常，導致Citrulline和NH3堆積，導致臨床症狀的出現。
病生理機轉
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在Argininosuccinate synthase (ASS)催化下，Citrulline和Aspartate在細胞質內產生argininosuccinate
(在Urea cycle中，Citrulline會離開粒線體，到細胞質繼續完成cycle) -
Citrin (SLC25A13)和aralar (SLC25A12)
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負責將Aspartate從粒線體內送到細胞質，並交換Glutamine和氫離子進入粒線體中
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Citrin主要在肝臟出現，Aralar則在腦部、肌肉出現
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參與的反應包括
→Urea cycle：將Asp送到細胞質，和Citrulline完成下游反應
→Malate aspartate shuttle：將NADH的能量送入粒線體內
(Malate→穿過粒線體內膜→轉成OAA→轉成Aspartate→經過Citrin送出粒線體到細胞質→轉成OAA→轉成Malate)
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如果ASS出現異常，將導致Citrulline無法轉換成argininosuccinate
→進而導致Citrulline堆積、NH3堆積、Arginine↓
→使得器官抗氧化的能力受損→自由基↑→神經傷害 -
分類
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Type 1
ASS基因異常，導致Citrulline堆積 -
Type 2
Citrin異常(SLC25A13突變)→導致肝臟ASS變少
可以再分成兩種，分別為新生兒發作型和成人發作型
為台灣最多的urea cycle disorder
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臨床表現
(1) Type 1 Citrullinemia
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大部分在出生後幾天出現
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臨床表現：噁心嘔吐、躁動、嗜睡、昏迷、甚至死亡
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Lab：高血氨，ABG看起來偏呼吸鹼 (NH3造成hyperventilation)
(比較：有機酸血症→高血氨、代謝酸、high anion gap)
(2) Type 2 Citrullinemia：新生兒發作型
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又稱neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD)
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出生後幾個月出現cholestasis、肝功能異常
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同時出現多種代謝異常：高血氨、高半乳糖、脂肪肝
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通常症狀會在1~2歲後自行緩解，經過數十年的健康期後，有些患者會走向嚴重的adult onset type 2 citrullinemia
(3) Type 2 Citrullinemia：成人發作型(20-50歲)
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特殊的食物選擇性：厭惡吃碳水化合物→carbohydrate toxicity
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在一般狀況下，由NH3合成的Glu可以穿過粒線體，進到細胞質中，轉換成Aspartate，完成urea cycle。然而， 進食大量碳水化合物後，能量NADH↑，會抑制尿素循環進行， 最後導致患者的NH3快速堆積，造成嚴重症狀
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反覆出現高血氨，產生意識混亂、行為異常、抽搐、甚至死亡
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常伴隨其他肝臟問題
診斷
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做基因檢測！
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以前會做肝臟/皮膚切片，看酵素活性(但現在能夠做基因~比較少做)
治療
(1) Type 1 citrullinemia
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和一般尿素代謝疾病治療類似
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移除NH3 (給sodium phenylacetate和sodium benzoate)
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減少蛋白質的攝取(給高碳水化合物和脂肪的飲食/輸液)
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需要補充足夠的熱量(避免消耗蛋白質)、適當補充Arginine
(2) Type 2 citrullinemia
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因為有carbohydrate toxicity的問題，避免給糖水和glycerol
給予後會導致NH3快速上升，死亡率增加 -
目前最有效的治療：肝臟移植
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熱量來源：低碳水化合物(20%)，一般蛋白質(40%)，高脂肪(40%)
(和一般urea cycle disorder不同！一定要注意！) -
補充足夠熱量、適當補充Arginine
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腦水腫時避免使用glycerol降腦壓
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Sodium pyruvate：促進NADH→NAD+，讓尿素循環可以進行
Reference
(1) Roth KS (2015) Citrullinemia. Retrieved 2016 Feb 2nd from http://emedicine.medscape.com/(2) T. S. (2010). Citrin deficiency and current treatment concepts. Molecular Genetics and Metabolism, 100, 59-64.
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