Persistent hyperinsulinemia hypoglycemia of infancy (PHHI)


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    簡介

    Persistent hyperinsulinemia hypoglycemia of infancy (PHHI)為一種先天性胰島素分泌失調的疾病。其中,最為常見的原因是原發性胰島細胞肥大(nesidioblastosis),導致新生兒持續性低血糖。

    病生理機轉

    (1) 兒童的血糖調控
    當兒童的血糖低於60mg/L時,只會有少量胰島素分泌
    但是PHHI的患者,其調控出問題,導致低血糖時仍持續分泌胰島素
    導致低血糖的狀況更為嚴重

    (2) 基因

    • 大部分是體染色體隱性遺傳:beta cell ATP-dependent鉀離子通道

    • 部分則是體染色體顯性:GCK gene、GLUD1gene等

    • 有些則是母親11p15 region缺失,造成局部胰臟病灶

    (3) beta cell的ATP-dependent鉀離子通道

    • 最常見的突變點

    • 此通道的抑制導致鉀離子在胞內的累積,促進胰島素的分泌

    • 此基因在11p 14-15.1上→ABCC8 (45%)、KCNJ11 (5%)等

    (4) Paternal uniparentaldisomy

    • 因母親的11p15 region缺失→被父親的11p15取代 (paternal disomy)

    • 會產生局部的胰臟lesion→分泌過多的胰島素

    (5) GLUD1 gene

    • 會製造出glutamate dehydrogenase

    • 突變後,function增加→導致alpha-ketoglutarate和NH3上升

    • 患者會有hyperinsulinemia和高NH3的狀況出現

    • 體染色體顯性遺傳,約佔5%

    (6) Glucokinase mutation (GCK)

    • 能夠將glucose轉變成G6P,調控beta cell的醣類代謝

    • 突變後,若增加function:造成insulin過量分泌
      若突變後失去功能,分泌受影響→造成MODY

    臨床表現

    • 其臨床表現和過量的胰島素暴露有關係
      胰島素可以促進醣類進入細胞、抑制脂肪蛋白質分解、促進儲存

    • 巨嬰症(Macrosomia):1/3 的PHHI新生兒出現 (尤其是K ATP channel)

    • 低血糖
      →大部分在出生後數小時/數天出現
      →但有些人直到出生後幾年、甚至到兒童時才被診斷

    診斷

    • 出現nonketotic的hypoglycemia

    • 在低血糖時,insulin和C peptide的濃度卻偏高
      (血糖低於50mg/dL時,insulin仍高於3mU/L)

    • 需要更高的葡萄糖才能維持血糖落在安全範圍內

    治療

    (1) 目標:

    • 避免低血糖造成急性神經學症狀 (包括抽搐、昏迷)

    • 避免反覆低血糖導致的長期併發症 (智能缺損、癲癇)

    (2) 最重要的是盡快恢復正常的血糖值

    • D50W x 2,再補上葡萄糖輸液

    • 在低血糖事件出現時,要記得將需要抽的血抽完
      不然之後還要做fasting test,增加風險

    (3) 藥物治療

    • 血糖穩定後,接著使用藥物治療,第一線為Diazoxide

    • 能夠阻斷sulfonyurea受器,使得K-ATP通道打開→減少胰島素釋放

    • 5-15mg/kg/d,分成3次的劑量給

    • 如果超過15mg/kg/d,基本上再加劑量效果也很差

    • 副作用:水分/鈉離子滯留;多毛(hypertrichosis)

    (4) 患者出院前,要先確定能承受午夜禁食(14hr)

    • 回家後也要持續監測血糖、及早發現低血糖的產生

    (5) 手術

    • 有局部病灶:考慮partial pancreatectomy
      (基因:Paternal uniparentaldisomy)

    • 如果是廣泛性病灶、且低血糖難控制→考慮subtotal pancreatectomy
      (基因:ABCC8 (45%)、KCNJ11 (5%))

    Reference

    Sunehag A, Haymond MH (2015). Pathogenesis, clinical features and diagnosis of persistent hyperinsulinemia hypoglycemia of infancy. Retrieved 2016 Jan 24th from www.uptodate.com



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