台灣人的新國病-Fabry disease
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(By Johannes Fabry [Public domain], via Wikimedia Commons)作者：台北榮總遺傳代謝科朱子宏醫師
這幾天有則新聞(見連結)：16歲女生複視頭暈，後來發現罹法布瑞氏症，引起部份讀者對法布的關注。身為全國法布大本營的台北榮總的遺傳代謝科總醫師，好像應該來介紹一下這滿滿的Fabry Disease。
法布瑞氏症的發現人是1898年的德國皮膚科醫師Fabry，他觀察到法布的病人身上有特殊的血管角質瘤(angiokeratoma)。這個疾病是一種性聯遺傳的溶小體儲積症，酵素有缺陷，以致不能代謝一種叫做神經脂質(sphingolipid)的物質，神經元的構造需要它，但當它沒辦法順利全然拆解，堆在身體各個器官就會生病。玩味的是，典型法布瑞氏症的表現非常多樣，從中風、蛋白尿、排汗異常、肚痛、四肢疼痛、體溫異常、視覺異常都有可能發生，病人常常因為到處求診碰壁，甚至被診斷精神疾病，平均要花十年以上才能確診。
典型法布瑞氏症發生率為1/40,000。21世紀初，終於有藥物可以治療，唯獨有效的藥物（補充酵素）需要每兩週靜脈注射，因此病人須定期回院打針。榮總在2011年將一部份兒科病房改建成門診治療中心，專門用來照顧此一類型的病人。
2002年，日本學者石井(Am J Hum Genet. 2002 Apr;70(4):994-1002)發現了6位來自鹿兒島的心臟肥大病人，病理切片下表現是法布瑞氏症，但遍尋其基因，卻似又正常，最後在第4與第5個外顯子(exon)當中的內隱子(intron)發現一個A變G的點突變，會讓轉錄酶誤以為是這一段是外顯子而傻傻跑去轉錄，結果在內隱子中間遇到終止密碼子，後面3個外顯子就轉不出來。酵素活性一下子會掉95%。這種病人，臨床表現比典型較輕微，多半是40-60歲才發病，而且通常都是心臟肥大或是心律不整。故稱「心臟變異型」，或稱「法布瑞氏症第二型」。
2007年底，我國國民健康署委託台灣三家新生兒篩檢中心進行法布瑞氏症的先驅篩檢，結果一篩發現不得了：典型的發生率是1/40,000沒錯，但最後心臟變異型的基因確診，男性大約1/1,300；女性大約1/1,000。接近十年下來，已經超過1,800名確診的個案。由於此型發病較晚，因此新生兒確診當下，會一併抽父母的基因，抓出來可能是新生兒的祖父母輩或是叔公姨婆已經有心肌肥大或纖維化，正在心臟衰竭或是處在心律不整的高危險，於是在我們科常會看到爆量的中老年人來治療「先天」代謝疾病，也就不意外了。
當中也出現一些雜音，因為酵素的治療非常昂貴，一年藥費大約為800-1000萬，台北榮總法布瑞氏症的藥費就達8億了，所以有些學者認為：不是所有帶因者都會發病（終其一生，男生幾乎都會發病、女生七成會發病）、不應該在新生兒期就做篩檢、怎麼可以拿小孩的血去暖阿公阿媽呢（甄嬛傳上身？）；也有些人覺得：帶因率太高、提早製造2050年的病人(超未來！)、會造成健保沉重的負擔，應該調高給付治療的門檻，所有心臟變異型的病人都要去進行心肌切片，病理下看到有毒素堆積才可以開始治療，治療後還要再切一次，確認毒素清得好不好。更有人以為：心臟變異型不是罕病，不應該佔用健保的罕病總額；或是質疑病理切片的報告根本有問題，要求要送國外第三方鑑定，因為可能也有其他疾病在電子顯微鏡下看起來像法布瑞氏症啊……不一而足。
來看看猶太人的例子。猶太人的高雪氏症（Gaucher Disease，另一種溶小體神經脂質儲積症），帶因率是1/13，它是種自體隱性的疾病，也就是說，發生率為(1/13)^2*1/4=1/676。不到七百個人會有一個人發病。在這種情況下，因為發生率太高而不給付治療，嗯，似乎怪怪的。再者，需求量高理論上可以鼓勵量產，甚至國產自造，或是研究更長效或是口服劑型，進一步降低藥價。人工胰島素剛問世時，相同重量的胰島素比黃金還貴，但市場大，價格迅速滑落。
不論怎麼說，除非政府改弦易轍，某日真的宣佈禁篩法布，或是只准篩典型，否則篩到的人數只會越來越多，接受治療的病人也會越來越多，未來，台灣的法布瑞氏症，就像猶太人的高雪氏症一樣常見。
後話：話說這個第二型的突變IVS4+919G>A目前推論可能來自閩南，南洋的華人都有發現這個突變的蹤跡，可能隨著五百年來的移民散佈出去。那麼鹿兒島的病人又怎麼解釋呢？我們認為，或許跟明代倭亂的時間相當，不少福建人無法忍受原鄉壓力，落腳在日本鹿兒島，那段時間，中日兩國的人員移動非常頻繁。有興趣的人可以Google「汪直」。
補充連結：
Fabry Disease的筆記 -
請教 朱醫師
去年歐盟批准上市 法布瑞新藥(migalastat), 不知道台灣會 引
進嗎? replagal 台灣專利權也到了 . 新藥會有機會造福患者
有機會造福患者嗎?? 謝謝