苯酮尿症(PKU)


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    (圖片來源:wikimedia)

    簡介

    苯酮尿症(PKU)是一種影響phenylalanine代謝的疾病,最主要是phenylalanine hydroxylase (PAH)的酵素缺陷導致。如果沒有及時發現和治療,患者的智力及功能將會受損。

    流行病學

    • 台灣:1/34000

    • 美國:1/13500到1/19000

    病生理機轉

    • Phenylalanine會經由PAH,代謝產生tyrosine
      在個過程中需要tetrahydrobiopterin (BH4)作為輔酶

    • 大部分的PKU來自於PAH酵素的缺乏;BH4異常較少

    • 導致phenylalanine及其代謝物堆積,→導致智能缺損

    • 攝入phenylalanine後,75%經上述路徑處理,25%進行蛋白質合成

    PAH缺乏造成的PKU

    (1) 基因

    • 體染色體隱性,和PAH合成相關的基因突變有關(12q24.1)

    (2) 臨床表現

    • 因為新生兒篩檢,典型的PKU已經不容易見到了
      症狀在飲食後開始,如果沒有及早發現和治療,症狀會慢慢出現

    • 典型症狀
      a. 智能缺損:在腦部發育時暴露、影響最大→尤其是執行功能
      b. 如果有持續介入、注意飲食,症狀和傷害會輕微許多
      c. 其他:步態、姿勢異常、特殊氣味(phenyacetic acid的味道)

    • MRI:腦室旁白質T2訊號增加

    • 診斷
      →血中測到phenylalanine濃度升高:可以此區分嚴重程度
      →PAH酵素分析少做,因為只有在肝臟出現
      基因檢測

    • 治療:飲食限制

      • 避免攝入phenylalanine
        →低蛋白飲食,搭配特殊配方奶粉補充蛋白質
      • 飲食介入越早越好,減少代謝物堆積造成的傷害
      • 要記得排除BH4異常造成的PKU
      • 終身都要飲食控制→需要良好的支持系統
    • 治療:藥物治療

      • 補充BH4 (Sapropterin):補充此代謝路徑需要的輔酶
        →可以降低血中phenylalanine濃度
      • Pegylated-Phenyalanine ammonia lyase (PEG-PAL)
        目前還在研究中的治療方法。原核生物Anabaena variabilis有個酵素可分解phenylalanine;經重組、加上PEG後→PEG-PAL
    • 監控

      • 需要頻繁監控血中phenylalanine的濃度
      • 年紀越大,監測的頻率可以慢慢拉長
      • 控制目標(NIH)(from北榮):
        a. 小於12歲:2-6mg/dL
        b. 12歲以後:2-8mg/dL
    • 預後
      • 飲食控制可降低嚴重程度
      • 從小開始,大部分可以落在IQ正常值(但平均起來仍稍低)
      • 已發生的認知障礙無法逆轉

    BH4代謝異常造成的PKU

    (1) 病生理機轉

    • BH4是PAH的輔酶,如果變異,將會造成PKU

    • BH4同時也是tyrosine hydroxylase、tryptophan hydroxylase的輔酶

    • 可能和再生(DHPR、PCD)、合成(GTPCH、PTPS、SR)的變異有關

    (2) 流行病學

    • BH4異常約佔PKU的2% (台灣約佔20-30%)

    (3) 遺傳模式:大部分是體染色體隱性

    (4) 臨床表現

    • 典型的苯酮尿症表現

    • 漸進性的神經學退化:和神經傳導物質的製造下降有關
      →tyrosine可以製造dopamine、epinephrine、norepinephrine
      →Tryptophan可以製造Serotonin

    • 如果沒有治療,患者通常會在1歲前死亡

    (5) 診斷

    • 檢測血液、尿液、CSF中的biopterin或neopterin:會升高

    (6) 治療:

    • 低phenyalanine飲食 (如果BH4控制得好,可以不用限制)

    • BH4的補充

    • BH4無法通過BBB,所以需要補充神經傳導前驅物質,包括L-Dopa、5-hydroxy tryptophan;若為DHPR型,還需要補充Folinic acid

    Phenylalanine embropathy

    • PKU媽媽懷孕後,若血中phenylalanine濃度高→影響胎兒

    • phenylalanine在胎兒的濃度比母體血漿中高
      →儘管母體血漿濃度不高,但在胎兒體內濃度可能達到危害值

    • 臨床表現
      →子宮內成長遲緩(IUGR)、智能缺損、小腦症、心臟異常

    • 預防:
      →要嚴格控制phenylalanine的攝入
      →血漿濃度控制在小於4mg/dL (受孕前三個月~懷孕期間)
      →一旦測到濃度超過,要趕快降到正常範圍內

    Boadamer OA (2015) Overview of phenylketonuria. Retrieved 2016 Jan 30th from www.uptodate.com
    台北榮總教學內容