苯酮尿症(PKU)

TinyNotes

alt text
(圖片來源：wikimedia)

簡介

苯酮尿症(PKU)是一種影響phenylalanine代謝的疾病，最主要是phenylalanine hydroxylase (PAH)的酵素缺陷導致。如果沒有及時發現和治療，患者的智力及功能將會受損。

流行病學

台灣：1/34000
美國：1/13500到1/19000

病生理機轉

Phenylalanine會經由PAH，代謝產生tyrosine
在個過程中需要tetrahydrobiopterin (BH4)作為輔酶
大部分的PKU來自於PAH酵素的缺乏；BH4異常較少
導致phenylalanine及其代謝物堆積,→導致智能缺損
攝入phenylalanine後，75%經上述路徑處理，25%進行蛋白質合成

PAH缺乏造成的PKU

(1) 基因

體染色體隱性，和PAH合成相關的基因突變有關(12q24.1)

(2) 臨床表現

因為新生兒篩檢，典型的PKU已經不容易見到了
症狀在飲食後開始，如果沒有及早發現和治療，症狀會慢慢出現
典型症狀
a. 智能缺損：在腦部發育時暴露、影響最大→尤其是執行功能
b. 如果有持續介入、注意飲食，症狀和傷害會輕微許多
c. 其他：步態、姿勢異常、特殊氣味(phenyacetic acid的味道)
MRI：腦室旁白質T2訊號增加
診斷
→血中測到phenylalanine濃度升高：可以此區分嚴重程度
→PAH酵素分析少做，因為只有在肝臟出現
→基因檢測
治療：飲食限制
- 避免攝入phenylalanine
  →低蛋白飲食，搭配特殊配方奶粉補充蛋白質
- 飲食介入越早越好，減少代謝物堆積造成的傷害
- 要記得排除BH4異常造成的PKU
- 終身都要飲食控制→需要良好的支持系統
治療：藥物治療
- 補充BH4 (Sapropterin)：補充此代謝路徑需要的輔酶
  →可以降低血中phenylalanine濃度
- Pegylated-Phenyalanine ammonia lyase (PEG-PAL)
  目前還在研究中的治療方法。原核生物Anabaena variabilis有個酵素可分解phenylalanine；經重組、加上PEG後→PEG-PAL
監控
- 需要頻繁監控血中phenylalanine的濃度
- 年紀越大，監測的頻率可以慢慢拉長
- 控制目標(NIH)(from北榮)：
  a. 小於12歲：2-6mg/dL
  b. 12歲以後：2-8mg/dL
預後
- 飲食控制可降低嚴重程度
- 從小開始，大部分可以落在IQ正常值(但平均起來仍稍低)
- 已發生的認知障礙無法逆轉

BH4代謝異常造成的PKU

(1) 病生理機轉

BH4是PAH的輔酶，如果變異，將會造成PKU
BH4同時也是tyrosine hydroxylase、tryptophan hydroxylase的輔酶
可能和再生(DHPR、PCD)、合成(GTPCH、PTPS、SR)的變異有關

(2) 流行病學

BH4異常約佔PKU的2% (台灣約佔20-30%)

(3) 遺傳模式：大部分是體染色體隱性

(4) 臨床表現

典型的苯酮尿症表現
漸進性的神經學退化：和神經傳導物質的製造下降有關
→tyrosine可以製造dopamine、epinephrine、norepinephrine
→Tryptophan可以製造Serotonin
如果沒有治療，患者通常會在1歲前死亡

(5) 診斷

檢測血液、尿液、CSF中的biopterin或neopterin：會升高

(6) 治療：

低phenyalanine飲食 (如果BH4控制得好，可以不用限制)
BH4的補充
BH4無法通過BBB，所以需要補充神經傳導前驅物質，包括L-Dopa、5-hydroxy tryptophan；若為DHPR型，還需要補充Folinic acid

Phenylalanine embropathy

PKU媽媽懷孕後，若血中phenylalanine濃度高→影響胎兒
phenylalanine在胎兒的濃度比母體血漿中高
→儘管母體血漿濃度不高，但在胎兒體內濃度可能達到危害值
臨床表現
→子宮內成長遲緩(IUGR)、智能缺損、小腦症、心臟異常
預防：
→要嚴格控制phenylalanine的攝入
→血漿濃度控制在小於4mg/dL (受孕前三個月~懷孕期間)
→一旦測到濃度超過，要趕快降到正常範圍內

Boadamer OA (2015) Overview of phenylketonuria. Retrieved 2016 Jan 30th from www.uptodate.com
台北榮總教學內容