尿素循環疾病(Urea cycle disorder)


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    urea cycle簡介

    • 尿素循環能夠將含氮物質轉成尿素後,排除體外(如下圖)
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    • CPS能夠將二氧化碳以及粒線體中的N轉換成carbamoyl phosphate,其需要一活性因子(N-acetylglutamate)才能完全作用

    • Urea的兩個N,分別來自於粒線體的NH4+以及aspartate

    • 若cycle中間有任何酵素缺乏,會導致尿素循環疾病(urea cycle disorder)
      (簡寫:OTC:ornithine transcarbamylase;CPS:carbamoyl phosphate synthase)

    流行病學

    • 發生率:1/8200(美國);1/50000(台灣)

    • 目前還不清楚,不容易估算,台灣每年約有2-3例

    遺傳學

    • 大部分是體染色體隱性遺傳

    • 值得注意的是,OTC deficiency為X-linked性聯遺傳
      男孩若帶有此基因突變,則一定會發病
      若只有帶一個基因突變(heterozygous),大部分沒有症狀(90%)

    臨床表現

    • 通常會在小孩時發現,嚴重酵素缺陷者甚至在出生後24~48小時發現(攝入蛋白質後),若酵素只有部分缺陷,其表現就較不典型,也較晚被診斷。

    • 由於NH3升高,病童會有嘔吐、嗜睡、食慾不振、拒食、昏迷等表現。NH3高也會導致central hyperventilation,引發呼吸性鹼中毒

    • 症狀和sepsis類似,需要做鑑別診斷!

    Lab

    • NH3升高:收檢體時要注意(冰浴、趕快送到檢驗室)

    • 神經影像學檢查:可能看到cerebral edema;長期甚至有腦部萎縮等問題

    診斷

    • 如果NH3高達100~150mmol/L,要考慮做進一步的檢查

    • 接著要測動脈血pH、CO2、lactate、血糖、電解質

    • urea cycle disorder和有機酸血症皆會造成血氨升高,但是前者會偏呼吸性鹼中毒,後者則為high anion gap的代謝性酸中毒

    • 如果NH3高,同時血糖及anion gap正常→→考慮Urea cycle disorder

    • 接著要測血中amino acid→不同酵素缺乏,胺基酸的增減不同!
      (ex.在OTC deficiency中,citrulline低、arginine低)
      (ex.在OTC和CPS缺乏,citrulline都低→但只有前者尿中orotic acid高,見註1)

    • 基因突變分析:找出是否有突變的基因(gold standard)

    處置

    (1) 急性期處置

    • 如果發現是urea cycle disorder,要趕快治療,減少長期對腦部的傷害

    • 提供足夠水分:因為反覆嘔吐及feeding不好,可能會有脫水問題

    • 移除血中NH3
      方法:血液透析、藥物(sodiumphenylacetate、sodium benzoate)

      • Sodium phenylacetate:和glutamine結合,將含氮廢物排除

      • Sodium benzoate:和glycine結合形成hippurate,將含氮廢物排除

    • 補充arginine:urea cycle無法運轉,可能會導致arginine的缺乏,需適當給予補充

    • 減少蛋白質的攝取以及分解

    • 要小心呼吸的狀態,因為急性期狀況可能隨時變化

    • 可給呼吸器,減少呼吸肌的使用,進一步減少能量的需求及蛋白質分解

    • 監控!!狀況可能很快變差,要小心!

    (2) 急性期穩定後

    • 開始給予適當的蛋白質營養,但也要小心NH3濃度

    • 給予口服的sodium phenylbutyrate (也有人給glycerol phenylbutyrate)

    • 出院前要照會營養師,確定飲食計畫、也要請家長小心高NH3的徵兆!

    (3) 長期處置

    • 定期追蹤!確定有足夠的蛋白質營養,但也不能補太多導致NH3↑

    • 肝臟移植:依照病人的狀況評估其風險

    • 未來展望:基因療法、肝細胞移植、幹細胞療程

    預後

    • 死亡率與發生併發症的機會皆高

    • 早期發現,早期治療,對於小孩的預後會比較好!

    註1

    CPS和OTC缺乏,皆會導致citrulline合成減少。在OTC缺乏的病人身上,carbomyl phosphate會堆積在粒線體或細胞質中,進入pyrimidine的路徑中,也使得下游的otoric acid生成增加!在CPS缺乏的病人,carbomyl phosphate低,因此尿中otoric acid不會高。

    Reference

    • Lee B. (2013). Urea cycle disorders: Clinical features and diagnosis. Retrieved 10th Jun 2014 from http://www.uptodate.com