尿素循環疾病(Urea cycle disorder)

TinyNotes

urea cycle簡介

尿素循環能夠將含氮物質轉成尿素後，排除體外(如下圖)
CPS能夠將二氧化碳以及粒線體中的N轉換成carbamoyl phosphate，其需要一活性因子(N-acetylglutamate)才能完全作用
Urea的兩個N，分別來自於粒線體的NH4+以及aspartate
若cycle中間有任何酵素缺乏，會導致尿素循環疾病(urea cycle disorder)
(簡寫：OTC：ornithine transcarbamylase；CPS：carbamoyl phosphate synthase)

流行病學

發生率：1/8200(美國)；1/50000(台灣)
目前還不清楚，不容易估算，台灣每年約有2-3例

遺傳學

大部分是體染色體隱性遺傳
值得注意的是，OTC deficiency為X-linked性聯遺傳
男孩若帶有此基因突變，則一定會發病
若只有帶一個基因突變(heterozygous)，大部分沒有症狀(90%)

臨床表現

通常會在小孩時發現，嚴重酵素缺陷者甚至在出生後24~48小時發現(攝入蛋白質後)，若酵素只有部分缺陷，其表現就較不典型，也較晚被診斷。
由於NH3升高，病童會有嘔吐、嗜睡、食慾不振、拒食、昏迷等表現。NH3高也會導致central hyperventilation，引發呼吸性鹼中毒
症狀和sepsis類似，需要做鑑別診斷！

Lab

NH3升高：收檢體時要注意(冰浴、趕快送到檢驗室)
神經影像學檢查：可能看到cerebral edema；長期甚至有腦部萎縮等問題

診斷

如果NH3高達100~150mmol/L，要考慮做進一步的檢查
接著要測動脈血pH、CO2、lactate、血糖、電解質
urea cycle disorder和有機酸血症皆會造成血氨升高，但是前者會偏呼吸性鹼中毒，後者則為high anion gap的代謝性酸中毒
如果NH3高，同時血糖及anion gap正常→→考慮Urea cycle disorder
接著要測血中amino acid→不同酵素缺乏，胺基酸的增減不同！
(ex.在OTC deficiency中，citrulline低、arginine低)
(ex.在OTC和CPS缺乏，citrulline都低→但只有前者尿中orotic acid高，見註1)
基因突變分析：找出是否有突變的基因(gold standard)

處置

(1) 急性期處置

如果發現是urea cycle disorder，要趕快治療，減少長期對腦部的傷害
提供足夠水分：因為反覆嘔吐及feeding不好，可能會有脫水問題
移除血中NH3
方法：血液透析、藥物(sodiumphenylacetate、sodium benzoate)
- Sodium phenylacetate：和glutamine結合，將含氮廢物排除
- Sodium benzoate：和glycine結合形成hippurate，將含氮廢物排除
補充arginine
urea cycle無法運轉，可能會導致arginine的缺乏，需適當給予補充(但要先確定不是argininemia)
補充Carbamoyl glutamate
能夠作為Carbamoyl phosphate synthetase I 的異位活化劑，促進尿素循環的效率
減少蛋白質的攝取以及分解
要小心呼吸的狀態，因為急性期狀況可能隨時變化
可給呼吸器，減少呼吸肌的使用，進一步減少能量的需求及蛋白質分解
監控！！狀況可能很快變差，要小心！

(2) 急性期穩定後

照會營養師，選擇合適的特殊配方奶粉
給予口服的sodium phenylbutyrate (也有人給glycerol phenylbutyrate)
出院前要確定飲食計畫、也要請家長小心高NH3的徵兆！

(3) 長期處置

定期追蹤！確定有足夠的蛋白質營養，但也不能補太多導致NH3↑
肝臟移植：依照病人的狀況評估其風險
未來展望：基因療法、肝細胞移植、幹細胞療程

預後

死亡率與發生併發症的機會皆高
早期發現，早期治療，對於小孩的預後會比較好！

註1

CPS和OTC缺乏，皆會導致citrulline合成減少。在OTC缺乏的病人身上，carbomyl phosphate會堆積在粒線體或細胞質中，進入pyrimidine的路徑中，也使得下游的otoric acid生成增加！在CPS缺乏的病人，carbomyl phosphate低，因此尿中otoric acid不會高。

Reference

Lee B. (2013). Urea cycle disorders: Clinical features and diagnosis. Retrieved 10th Jun 2014 from http://www.uptodate.com
Lee B. (2013). Urea cycle disorders: Management Retrieved 10th Jun 2014 from http://www.uptodate.com