Porphyria簡介

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簡介

Porphyria是一群特殊的代謝異常疾患，和heme生合成路徑中的酵素活性變化有關，可以是遺傳性的酵素基因突變、也可能是後天產生的。

Heme的生合成路徑

(1) 合成位置

• Heme會在各個組織中合成，其中，以骨髓和肝臟為最活躍的器官

• 每日人體合成的heme中，有超過80%來自骨髓→應用於血紅素

• 剩餘的heme則主要於肝臟製造→應用於細胞色素P450

(2) 生合成路徑

• 有八個步驟，可以參考下圖
  

• 第一個酵素：delta-aminolevulinate synthase (ALAS)

  • 是個粒線體酵素，以Vit B6為輔酶

  • 將glycine和succinyl-CoA轉換成ALA

  • ALAS可以由兩個基因合成，分別為ALAS1和ALAS2
    ALAS1為housekeeping gene，各個組織都會出現 (位於3p21)
    ALAS2則只會出現在骨髓的erythroblast中(位於Xp11.21)

• 中間產物包括ALA、Porphobilinogen (PBG)、Uroporphyrinogen、Coproporphyrinogen、Protoporphyrinogen、Protoporphyrin，最後protoporphyrin會插入一個鐵原子，產生heme

(3) Heme的調控-肝臟

• ALAS1是肝臟生合成路徑的主要調節位置，是整個路徑的rate limiting step

• 細胞中有一個heme pool，能夠控制ALAS1的合成
  當肝內細胞的heme濃度增加，將會抑制ALAS1的活性

(4) Heme的調控-骨髓

• ALAS2的活性則會受到heme和鐵的影響

(5)Porphyria的機轉

• 如果上述pathway的酵素產生突變，將導致中間產物堆積，產生各種不同類型的疾病

Porphyria的分類

(1) 可以依照臨床表現區分成『急性』或『皮膚型』

(2) 急性紫質症(Acute porphyria)

• 臨床表現：
  出現多種不具特異性的神經/內臟表現，包括腹痛、精神疾患、神經症狀等，並且以腹痛最為常見。患者也可能出現運動神經病變、癲癇、昏迷等，且和血中的ALA、PBG等有關

• 疾病的類型
  包括ALA dehydratase porphyria (ADP)、Acute intermittent porphyria (AIP)、 Hereditary coproporphyria (HCP)、Variegate porphyria (VP)。其中，VP和HCP同時有皮膚的表現。

(3) 皮膚型紫質症(cutaneous porphyria)

• 成因：皮膚的porphyrin在照光後被活化(主要是可見光和UV-A)

• 疾病的分類

  • 慢性、產生水泡的光敏感
    Congenital erythropoietic porphyria (CEP)
    Porphyria cutanea tarda (PCT)
    Hepatoerythropoietic porphyria (HEP)
    Hereditary coproporphyria (HCP)
    Variegate porphyria (VP)

  • 急性、不產水泡的光敏感
    Erythropoietic protoporphyria (EPP)
    X-linked protoporphyria (XLP)

(4) 各種不同porphyria的比較，可以參考此連結

實驗室診斷

(1) 測量物質

• Heme代謝路徑中的中間產物，例如ALA和PBG

• 檢體來源：尿液、血漿、紅血球、糞便等

(2) 不同疾病表現的第一線篩檢項目

• 懷疑急性Porphyria：測尿中的PBG

• 懷疑是慢性的皮膚porphyria：血漿或尿中的porphyrins

• 懷疑是急性的皮膚porphyria：紅血球的total protoporphyrin

(3) 不同類型的Porphyria比較及病生理機轉，會在後續的筆記做更詳細的說明

最常見的三種Porphyria比較

	AIP	PCT	EPP
機轉	porphobilinogen deaminase部分缺乏(路徑第3個酵素)	uroporphyrinogen decarboxylase受抑制,(路徑第5個酵素)	骨髓中生成過多的protoporphyrin
發作時間	18-45歲	>40歲	1-3歲
性別	女性為主	男性為主	男女差不多
組織位置	肝臟	肝臟	骨髓
症狀	神經內臟表現，包括腹痛、精神神經症狀	慢性、產生水泡的光敏感	急性、不產生水泡的光敏感(光照後數分鐘內產生症狀)
尿液顏色	正常or深琥珀色	棕色或棕紅色	正常
誘發因子	誘發CYP450的藥物、口服避孕藥、嚴格節食	鐵、酒精、抽菸、雌激素、HCV、HIV、氟化烴等
篩檢	測尿中的PBG	血漿或尿中的porphyrins	紅血球的total protoporphyrin
治療	Hemin、葡萄糖	放血治療,低劑量Chloroquine	β-carotene

Anderson KE (2017). Porphyrias: An overview. Retrieved 2017 Aug 28th from www.uptodate.com

Bissell DM, Anderson KE, Bonkovsky HL (2017). Porphyria. N Engl J Med 2017; 377:862-872.