Porphyria簡介



  • 簡介

    Porphyria是一群特殊的代謝異常疾患,和heme生合成路徑中的酵素活性變化有關,可以是遺傳性的酵素基因突變、也可能是後天產生的。

    Heme的生合成路徑

    (1) 合成位置

    • Heme會在各個組織中合成,其中,以骨髓和肝臟為最活躍的器官

    • 每日人體合成的heme中,有超過80%來自骨髓→應用於血紅素

    • 剩餘的heme則主要於肝臟製造→應用於細胞色素P450

    (2) 生合成路徑

    • 有八個步驟,可以參考下圖
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    • 第一個酵素:delta-aminolevulinate synthase (ALAS)

      • 是個粒線體酵素,以Vit B6為輔酶

      • 將glycine和succinyl-CoA轉換成ALA

      • ALAS可以由兩個基因合成,分別為ALAS1和ALAS2
        ALAS1為housekeeping gene,各個組織都會出現 (位於3p21)
        ALAS2則只會出現在骨髓的erythroblast中(位於Xp11.21)

    • 中間產物包括ALA、Porphobilinogen (PBG)、Uroporphyrinogen、Coproporphyrinogen、Protoporphyrinogen、Protoporphyrin,最後protoporphyrin會插入一個鐵原子,產生heme

    (3) Heme的調控-肝臟

    • ALAS1是肝臟生合成路徑的主要調節位置,是整個路徑的rate limiting step

    • 細胞中有一個heme pool,能夠控制ALAS1的合成
      當肝內細胞的heme濃度增加,將會抑制ALAS1的活性

    (4) Heme的調控-骨髓

    • ALAS2的活性則會受到heme和鐵的影響

    (5)Porphyria的機轉

    • 如果上述pathway的酵素產生突變,將導致中間產物堆積,產生各種不同類型的疾病

    Porphyria的分類

    (1) 可以依照臨床表現區分成『急性』或『皮膚型』

    (2) 急性紫質症(Acute porphyria)

    • 臨床表現:
      出現多種不具特異性的神經/內臟表現,包括腹痛、精神疾患、神經症狀等,並且以腹痛最為常見。患者也可能出現運動神經病變、癲癇、昏迷等,且和血中的ALA、PBG等有關

    • 疾病的類型
      包括ALA dehydratase porphyria (ADP)、Acute intermittent porphyria (AIP)、 Hereditary coproporphyria (HCP)、Variegate porphyria (VP)。其中,VP和HCP同時有皮膚的表現

    (3) 皮膚型紫質症(cutaneous porphyria)

    • 成因:皮膚的porphyrin在照光後被活化(主要是可見光和UV-A)

    • 疾病的分類

      • 慢性、產生水泡的光敏感
        Congenital erythropoietic porphyria (CEP)
        Porphyria cutanea tarda (PCT)
        Hepatoerythropoietic porphyria (HEP)
        Hereditary coproporphyria (HCP)
        Variegate porphyria (VP)

      • 急性、不產水泡的光敏感
        Erythropoietic protoporphyria (EPP)
        X-linked protoporphyria (XLP)

    (4) 各種不同porphyria的比較,可以參考此連結

    實驗室診斷

    (1) 測量物質

    • Heme代謝路徑中的中間產物,例如ALA和PBG

    • 檢體來源:尿液、血漿、紅血球、糞便等

    (2) 不同疾病表現的第一線篩檢項目

    • 懷疑急性Porphyria:測尿中的PBG

    • 懷疑是慢性的皮膚porphyria:血漿或尿中的porphyrins

    • 懷疑是急性的皮膚porphyria:紅血球的total protoporphyrin

    (3) 不同類型的Porphyria比較及病生理機轉,會在後續的筆記做更詳細的說明

    最常見的三種Porphyria比較

    AIP PCT EPP
    機轉 porphobilinogen deaminase部分缺乏(路徑第3個酵素) uroporphyrinogen decarboxylase受抑制,(路徑第5個酵素) 骨髓中生成過多的protoporphyrin
    發作時間 18-45歲 >40歲 1-3歲
    性別 女性為主 男性為主 男女差不多
    組織位置 肝臟 肝臟 骨髓
    症狀 神經內臟表現,包括腹痛、精神神經症狀 慢性、產生水泡的光敏感 急性、不產生水泡的光敏感(光照後數分鐘內產生症狀)
    尿液顏色 正常or深琥珀色 棕色或棕紅色 正常
    誘發因子 誘發CYP450的藥物、口服避孕藥、嚴格節食 鐵、酒精、抽菸、雌激素、HCV、HIV、氟化烴等
    篩檢 測尿中的PBG 血漿或尿中的porphyrins 紅血球的total protoporphyrin
    治療 Hemin、葡萄糖 放血治療,低劑量Chloroquine β-carotene

    Anderson KE (2017). Porphyrias: An overview. Retrieved 2017 Aug 28th from www.uptodate.com

    Bissell DM, Anderson KE, Bonkovsky HL (2017). Porphyria. N Engl J Med 2017; 377:862-872.