研究小眾罕病最後造福全人類的四個例子

[TinyNotes]

作者：台北榮總遺傳代謝科朱子宏醫師

雖然說研究罕病好像跟一般大眾沒什麼關係，但有心有智慧的學者能把研究商業化，造福更多病患：

第一個例子為familial renal glucosuria，病人會在尿中出現一般正常人不會有的糖份。早在1969年Elsas et al. 即有10案例的報告(J Clin Invest. 1969 Oct; 48(10):1845–1854)，在2000年時，這個致病基因(SLC5A2)被Santer找出來( J Inherit Metab Dis 23 178, 2000)，2005年起，好幾個研究團隊想到此疾病與糖尿病的關係，若是糖尿病的病人可以經由尿液把過高的血糖排除，一則可以降低血糖，一則可以減少胰島素抗性，間接減少心血管等併發症(Diabetes Metab Res Rev 21: 31–38,2005)。於是，針對SGLT2專一的inhibitor就這樣發明出來了，並且於2013年獲得FDA核可。

第二個例子是Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)，由同名的基因PCSK9 gene所轉譯。最早在部份非裔美國人發現他們的低密度膽固醇(LDL)極低(10~20mg/dl)，後來在2003年找出是這個基因缺陷，使得該酵素無法有效分解LDL receptor，所以細胞較常人表現出更多的受器，可將更多的LDL帶入細胞中，從而降低心血管中風機率。2015年，針對該酵素研發的抗體由FDA通過，藉由抑制LDL受器分解，達成降低血中總膽固醇與低密度膽固醇的效果。

Osteopetrosis(骨質石化症，俗稱大理石寶寶)是因為不成熟骨骼的蝕骨作用缺陷，無法正常成為成熟的骨骼，又分別為發病較晚的自體顯性，與比較惡性、嬰兒或子宮內即有症狀的自體隱性型。自體隱性的致病基因為TNFSF11，它製造RANKL-蝕骨細胞上的一個ligand。Ligand不正常則蝕骨細胞無法活化。結果就有廠商研發出它的抗體Denosumab，利用暫時抑制蝕骨細胞的活性改善骨質疏鬆症(osteoporosis)。

最後的例子是研究ADA (adenosine deaminase) deficiency的學者Beutler和Carson。ADA缺陷會造成DNA無法合成，同時妨礙purine salvage pathway，升高的中間產物對於不成熟的淋巴球有毒性，會造成SCID (severe combined immunodeficiency)。1983年，這兩位學者發表用2-Chlorodeoxyadenosine (CdA)，一種可抵抗ADA分解的嘌呤衍生物，可以毒殺T淋巴芽細胞，後來商業化稱Cladribine，成功研發新的口服化療藥。