凝血Hemostasis過程簡介

[TinyNotes]

簡介

凝血是在血管受損處，產生血栓的過程，整個反應必須局部、快速且小心調控。如果整個反應中出現異常，將會導致各種疾病的產生。

凝血的步驟

• 內皮受損後，產生血小板血栓(platelet plug)→primary hemostasis

• 各種凝血因子啟動，產生fibrin clot→secondary hemostasis

• 終止凝血的反應(antithrombin)

• 分解血栓(fibrinolysis)

Primary hemostasis

血管內皮受損後，內皮下的物質暴露，導致血小板聚集，步驟可分為

(1) Activation：活化血小板

• 活化：ADP、collagen、thrombin、epinephrine
• collagen：和GPIa/IIa、GPVI結合；ADP：和P2Y1、P2Y12結合
• 活化後的血小板，形狀會改變，使得血小板黏附能力增加
  (註‧Clopidogrel (Plavix)→阻斷ADP的這條活化pathway)

(2) Adhesion

• 血小板上的GP Ib/IX/V complex會和subendothelial的Von Willebrand factor結合，如果缺乏將導致凝血異常(Benard-Soulier disease和von Willebrand disease)

(3) Aggregation

• 活化後的血小板，會導致GPIIb/IIIa(為一種integrin)構型改變，和血中游離的VWF以及fibrinogen結合
  (GPIIb/IIIa是血小板表面最多的receptor)
  (此受器突變，將導致Glanzmann thrombasthenia)
  (藥物應用：單株抗體abciximab)

(4) Secretion

• 血小板有兩種granule：alpha和dense granule
• Alpha
  →含有fibrinogen、VWF、thrombospondin、PDGF等
  →分泌的fibrinogen能夠增加局部濃度
• Dense
  →含有ADP、ATP、histamine、serotonin等
  →ADP和serotonin能夠招來更多的platelet
  →serotonin：理論上會造成血管舒張，但在受傷血管會收縮

(5) procoagulant activity

• 促進後續在血小板表面的clotting cascade

Clotting cascade

活化一系列的凝血因子，達到凝血的目標(產生fibrin clot)

(1) 凝血因子

• 大部分在肝臟製造，除VWF(內皮、血小板)和factor VIII(內皮)
• vit K-dependent：凝血因子2,7,9,10；protein C；protein S

(2) Extrinsic pathway

• 因為trauma，tissue factor(TF)暴露，啟動下游反應→以PT監控
• TF→活化factor VII成VII a (extrinsic X-ase)→將factor X切割成Xa

(3) Intrinsic pathway

• 受傷的組織釋出prekallikrein等活化XII→XI→IX
• IXa和VIIIa形成內生性的X-ase，分解X成為Xa→進入common pathway
• 可以使用aPTT進行監控

(4) Common pathway

• 最後到Factor Xa→和Factor Va結合
• 將prothrombin(II)轉為thrombin(IIa)
• thrombin最後再將fibrinogen(I)轉為fibrin(Ia)→造成fibrin clot
• 可以由Thrombin time監控

(5) 總結

• Extrinsic：TF→VII→VIIa→分解X→產生Xa
• Intrinsic：Prekallilrein→XII→XI→IX→(IXa+VIIIa)→分解X→產生Xa
• Xa→將prothrombin轉成thrombin→將fibrinogen轉成fibrin

Clotting的終止和血栓的分解

(1) 終止coagulation的機轉

• 血流會將procoagulant稀釋
• 活化的factor可被reticuloendothelial系統分解

(2) 先天性的anti-thrombin system

• anti-thrombin
  血漿中的protease inhibitor→抑制凝血反應中多個enzyme (凝血因子：9a,10a,11a,12a等)
  (註：Heparin可以和AT結合，加速AT的作用1000~4000倍)

• Protein C、Protein S

  • 血栓形成過程中，Thrombin最後會和thrombomodulin結合，使thrombin構型改變，活化Protein C，但喪失活化fibrinogen能力
  • Protein C、Protein S：去活化Va和VIIIa

(3) 血栓的分解：clot elimination and fibrinolysis

• 止血之後，要將血栓分解，以維持血流的暢通
• Plasminogen是plasmin的前驅物，經tissue plasminogen activator(tPA)活化成Plasmin，可分解fibrin，產生FDP (fibrinogen degradation products，包括D-dimer)

Primary hemostasis defect vs. secondary hemostasis defect

(1) Primary hemostasis defect→血小板的問題

• 以mucosal bleeding、容易瘀青等表現
• 常會有purpura，可依大小分成petechia (<2mm)和ecchymosis(>2mm)
• 看Platelet count、platelet aggregation等

(2) Secondary hemostasis defect→凝血因子的問題

• 導致hematoma、出血性關節炎(hemarthroses)、創傷後延遲性出血等
• PT：主要看extrinsic pathway→加入thromboplastin (TF加上磷脂質)和鈣，並測量凝血所需要的時間
• aPTT：主要看intrinsic pathway，加入磷脂質、鈣和帶負電分子，測量凝血所需要的時間
• Thrombin time：加入thrombin後，需要多少時間產生fibrin clot

Reference

Leung LL (2015). Overview of hemostasis. Retrieved 2015 Sep 12th from www.uptodate.com