凝血Hemostasis過程簡介



  • 簡介

    凝血是在血管受損處,產生血栓的過程,整個反應必須局部、快速且小心調控。如果整個反應中出現異常,將會導致各種疾病的產生。

    凝血的步驟

    • 內皮受損後,產生血小板血栓(platelet plug)→primary hemostasis

    • 各種凝血因子啟動,產生fibrin clot→secondary hemostasis

    • 終止凝血的反應(antithrombin)

    • 分解血栓(fibrinolysis)

    Primary hemostasis

    血管內皮受損後,內皮下的物質暴露,導致血小板聚集,步驟可分為

    (1) Activation:活化血小板

    • 活化:ADP、collagen、thrombin、epinephrine
    • collagen:和GPIa/IIa、GPVI結合;ADP:和P2Y1、P2Y12結合
    • 活化後的血小板,形狀會改變,使得血小板黏附能力增加
      (註‧Clopidogrel (Plavix)→阻斷ADP的這條活化pathway)

    (2) Adhesion

    • 血小板上的GP Ib/IX/V complex會和subendothelial的Von Willebrand factor結合,如果缺乏將導致凝血異常(Benard-Soulier disease和von Willebrand disease)

    (3) Aggregation

    • 活化後的血小板,會導致GPIIb/IIIa(為一種integrin)構型改變,和血中游離的VWF以及fibrinogen結合
      (GPIIb/IIIa是血小板表面最多的receptor)
      (此受器突變,將導致Glanzmann thrombasthenia)
      (藥物應用:單株抗體abciximab)

    (4) Secretion

    • 血小板有兩種granule:alpha和dense granule
    • Alpha
      →含有fibrinogen、VWF、thrombospondin、PDGF等
      →分泌的fibrinogen能夠增加局部濃度
    • Dense
      →含有ADP、ATP、histamine、serotonin等
      →ADP和serotonin能夠招來更多的platelet
      →serotonin:理論上會造成血管舒張,但在受傷血管會收縮

    (5) procoagulant activity

    • 促進後續在血小板表面的clotting cascade

    Clotting cascade

    活化一系列的凝血因子,達到凝血的目標(產生fibrin clot)

    (1) 凝血因子

    • 大部分在肝臟製造,除VWF(內皮、血小板)和factor VIII(內皮)
    • vit K-dependent:凝血因子2,7,9,10;protein C;protein S

    (2) Extrinsic pathway

    • 因為trauma,tissue factor(TF)暴露,啟動下游反應→以PT監控
    • TF→活化factor VII成VII a (extrinsic X-ase)→將factor X切割成Xa

    (3) Intrinsic pathway

    • 受傷的組織釋出prekallikrein等活化XII→XI→IX
    • IXa和VIIIa形成內生性的X-ase,分解X成為Xa→進入common pathway
    • 可以使用aPTT進行監控

    (4) Common pathway

    • 最後到Factor Xa→和Factor Va結合
    • 將prothrombin(II)轉為thrombin(IIa)
    • thrombin最後再將fibrinogen(I)轉為fibrin(Ia)→造成fibrin clot
    • 可以由Thrombin time監控

    (5) 總結

    • Extrinsic:TF→VII→VIIa→分解X→產生Xa
    • Intrinsic:Prekallilrein→XII→XI→IX→(IXa+VIIIa)→分解X→產生Xa
    • Xa→將prothrombin轉成thrombin→將fibrinogen轉成fibrin

    Clotting的終止和血栓的分解

    (1) 終止coagulation的機轉

    • 血流會將procoagulant稀釋
    • 活化的factor可被reticuloendothelial系統分解

    (2) 先天性的anti-thrombin system

    • anti-thrombin
      血漿中的protease inhibitor→抑制凝血反應中多個enzyme (凝血因子:9a,10a,11a,12a等)
      (註:Heparin可以和AT結合,加速AT的作用1000~4000倍)

    • Protein C、Protein S

      • 血栓形成過程中,Thrombin最後會和thrombomodulin結合,使thrombin構型改變,活化Protein C,但喪失活化fibrinogen能力
      • Protein C、Protein S:去活化Va和VIIIa

    (3) 血栓的分解:clot elimination and fibrinolysis

    • 止血之後,要將血栓分解,以維持血流的暢通
    • Plasminogen是plasmin的前驅物,經tissue plasminogen activator(tPA)活化成Plasmin,可分解fibrin,產生FDP (fibrinogen degradation products,包括D-dimer)

    Primary hemostasis defect vs. secondary hemostasis defect

    (1) Primary hemostasis defect→血小板的問題

    • 以mucosal bleeding、容易瘀青等表現
    • 常會有purpura,可依大小分成petechia (<2mm)和ecchymosis(>2mm)
    • 看Platelet count、platelet aggregation等

    (2) Secondary hemostasis defect→凝血因子的問題

    • 導致hematoma、出血性關節炎(hemarthroses)、創傷後延遲性出血等
    • PT:主要看extrinsic pathway→加入thromboplastin (TF加上磷脂質)和鈣,並測量凝血所需要的時間
    • aPTT:主要看intrinsic pathway,加入磷脂質、鈣和帶負電分子,測量凝血所需要的時間
    • Thrombin time:加入thrombin後,需要多少時間產生fibrin clot

    Reference

    Leung LL (2015). Overview of hemostasis. Retrieved 2015 Sep 12th from www.uptodate.com