抗癲癇用藥



  • 定義

    • Seizure
      腦部產生不受控制的電流訊號,導致腦部功能短暫的改變,產生抽搐(convulsion)、思考受損(thought disturbance)等症狀
    • Epilepsy癲癇
      反覆性的seizure (發生大於兩次的seizure),稱為癲癇
    • Status epilepsy
      超過5分鐘的癲癇,或兩次癲癇發作間病人沒回baseline

    癲癇藥物使用原則

    • 最好用單一藥物治療!從低劑量慢慢增加!要特別注意各個藥物的副作用!並且要持續follow!

    穩定鈉離子通道的藥物

    (1) Phenytoin (PHT) (Dilantin)

    • 穩定Na離子通道,進而達到穩定神經元的效果
    • 由肝臟(CYP2C9、CYP2C19)代謝:小心藥物交互作用 (INH、Warfarin)
    • Phenytoin可以給口服或IV
      起始劑量15mg/kg分成三等份,維持劑量5mg/kg分成三等份
      給完藥物之後→要去follow藥物濃度
    • IV給藥時不可以滴太快→要小心低血壓、AV block的問題
    • 副作用
      嗜睡、步態不穩、牙齦肥厚、多毛、皮疹、過敏反應、Folate不足、骨密度↓
    • 懷孕用藥等級:D

    (2) Carbamazepine (CBZ) (Tegretol)

    • 穩定Na離子通道,進而達到穩定神經元的效果
    • 除了epilepsy之外,也可以用來治療三叉神經痛、bipolar
    • 由肝臟CYP3A4代謝,產生epoxide→抗癲癇的效果
      最後大部分從尿液中排除
    • 所有第一次使用Carbamazepine的患者,都應該先做基因檢測HLA-B1502,之後要持續follow藥物濃度
    • 副作用:
      Type A:嗜睡、噁心、嘔吐、體液滯留、低血鈉、性功能障礙
      TypeB:過敏反應(SJS、TEN)、骨髓抑制
    • 懷孕用藥等級:D

    (3) Oxcarbazepine

    • 結構和機制和Carbamazepine類似
    • 主要由肝臟代謝、但不太影響CYP系統
    • 副作用:噁心、嘔吐、低血鈉、複視、步態不穩、暈眩
    • 同樣有可能造成SJS、TEN,建議用之前檢測HLA-B1502
    • 懷孕用藥等級:C

    (4) Lamotrigine (LTG)

    • 機制:機轉仍未完全知道,可以抑制鈉離子通道、減少興奮性神經傳導物質的釋放
    • 代謝:在肝臟中代謝成不具活性的代謝產物,再由尿液排出
    • 劑量的給予需要考慮到共同使用的藥物!
      →Valproate會抑制glucuronidation→LTG↑
      →PHT、CBZ、phenobarbital等會促進glucuronidation→LTG↓
      →Hormone也會增加LTG的分解 (懷孕、使用避孕藥)
    • 副作用:頭痛、嗜睡、複視、皮疹、過敏反應(SJS、TEN)
    • 懷孕用藥等級:C
      (LTG會分泌到母乳中,會增加哺乳新生兒血液中的藥物濃度)
    • LTG是老年人partial onset seizure的第一線用藥
    • LTG是post-stroke seizure的第一線用藥

    抑制鈣離子通道的藥物

    (1) Ethosuximide

    • 機制:抑制鈣離子通道
    • 治療absence seizure的第一線用藥
    • 副作用:噁心、嘔吐、昏睡、過動等

    影響GABA作用的藥物

    (1) Phenobarbital

    • 唯一具有抗癲癇效果的Barbiturate
    • 機轉:增加氯離子通道開啟的時間
    • 主要由肝臟CYP系統代謝,25%會直接從尿液中排掉
      會誘發肝臟CYP和glucuronidation→影響其他藥物的代謝
    • 副作用:嗜睡、鎮靜、小心呼吸抑制
    • 懷孕用藥等級:D

    (2) BZD

    • 機制:增加氯離子通道開啟的頻率
    • 快速作用的Diazepam和Lorazepam是治療Status的第一線用藥
    • 副作用:鎮靜、嗜睡

    (3) Tiagabine (TGB)

    • 機轉:抑制GAT-1(GABA transporter isoform 1)→抑制GABA回收,濃度↑
    • 主要在肝臟進行代謝,但不會誘發CYP系統
    • 在癲癇的治療上,TGB較少被單獨使用
    • 有些專家指出TGB可能會誘發癲癇,還具有爭議

    (4) Vigabatrin (VGB)

    • 機轉:可以不可逆抑制GABA transaminase→抑制GABA的分解
    • 2009年,FDA核准Vigabatrin在infantile spasm上的使用以及反覆性focal seizure的輔助用藥
    • 副作用:頭暈、噁心、嘔吐,
      長期使用會造成視力的缺損(30-50%會有不可逆的視野缺損)
      VGB要保留到後線(其他藥物都無效),用之前要先檢查視野

    抑制Glutamate作用的藥物

    (1) Topiramate (TPM)

    • 機轉:阻斷鈉離子通道、增加GABA活性、抑制NMDA-glutamate受器
    • 可以作為Generalized tonic clonic seizure的單一療法用藥,也可以輔助其他抗癲癇的藥物
    • 副作用:體重減輕、頭痛、疲倦、暈眩、感覺異常、認知功能障礙、語言表達障礙、抑制carbonic anhydrase導致代謝性酸中毒、腎結石
    • 建議要監控bicarbonate的含量
    • 懷孕用藥等級:C;唇裂risk↑、胎兒體重不足risk↑

    (2) Felbamate

    • 作用:阻斷NMDA receptor
    • 代謝:在肝臟CYP系統代謝,會誘導CYP3A54
    • 副作用:再生不良性貧血、肝衰竭等→→不建議做為第一線的用藥
    • 主要用來治療Lennox-Gastaut syndrome

    有多種機轉的藥物

    (1) Valproic acid (Deparkin)

    • 機轉
      抑制鈉離子通道、活化GABA、抑制GABA transaminase、抑制鈣離子通道 (但比ethosuximide弱)
    • 代謝
      主要在肝臟進行代謝,且會抑制CYP和UGT-glucuronidation
      接著30%~50%從尿液中排除
    • 副作用
      噁心、嘔吐、落髮、抖、體重增加、肥胖、代謝症候群、甲狀腺低下、肝臟受損
    • 懷孕用藥等級:會增加畸胎的風險,懷孕的婦女應該要避免使用

    其他機轉的藥物

    (1) Gabapentin (GBP) (Neurotin)

    • 機轉:和鈣離子通道結合→抑制鈣離子流入、抑制神經傳導物質的釋放
    • 為老年人focal seizure的第一線用藥
    • 代謝:全部由尿液中代謝→腎功能差者不能使用
    • 不太會有藥物的交互作用
    • 懷孕用藥等級:C,可以穿過胎盤和母乳

    (2) Levetiracetam (LEV) (Keppra)

    • 機轉:目前詳細的機轉不明
    • 代謝:由肝臟進行代謝產生非活性代謝物,但不會誘導肝臟酵素
      接著再由腎臟排泄
    • 副作用:疲倦、嗜睡、暈眩等
    • 懷孕藥物等級:C

    ILAE(2013, guideline)建議的癲癇藥物使用

    • 成人,partial onset seizure:
      Level A:CBZ、LEV (levetiracetam)、PHT、ZNS (zonisamide)
    • 小孩,partial onset seizure
      Level A:OXC (oxcarbazepine)
    • 老人,Partial onset seizure
      Level A:GBP (gabapentin)和LTG (lamotrigine)
    • 成人,generalized tonic clonic seizure
      目前沒有Level A證據等級的藥物
      Level C:CBZ、LTG、OXC、PB、TPM(topiramate)、VPA (valproic acid)
    • 小孩,generalized tonic clonic seizure
      目前沒有Level A證據等級的藥物
      Level C:CBZ、PB、PHT、TPM、VPA
    • 小孩,absence seizure
      Level A:ESM(Ethosuximide)、VPA
      Level F:GBP確定對於小孩的absence seizure沒有效果

    References

    • ILAE guideline
    • Schachter S. C. (2015). Antiepileptic drugs: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects. Retrieved 22nd Mar from www.uptodate.com

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