抗癲癇用藥
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定義
- Seizure
腦部產生不受控制的電流訊號，導致腦部功能短暫的改變，產生抽搐(convulsion)、思考受損(thought disturbance)等症狀 - Epilepsy癲癇
反覆性的seizure (發生大於兩次的seizure)，稱為癲癇 - Status epilepsy
超過5分鐘的癲癇，或兩次癲癇發作間病人沒回baseline
癲癇藥物使用原則
- 最好用單一藥物治療！從低劑量慢慢增加！要特別注意各個藥物的副作用！並且要持續follow！
穩定鈉離子通道的藥物
(1) Phenytoin (PHT) (Dilantin)
- 穩定Na離子通道，進而達到穩定神經元的效果
- 由肝臟(CYP2C9、CYP2C19)代謝：小心藥物交互作用 (INH、Warfarin)
- Phenytoin可以給口服或IV
起始劑量15mg/kg分成三等份，維持劑量5mg/kg分成三等份
給完藥物之後→要去follow藥物濃度 - IV給藥時不可以滴太快→要小心低血壓、AV block的問題
- 副作用
嗜睡、步態不穩、牙齦肥厚、多毛、皮疹、過敏反應、Folate不足、骨密度↓ - 懷孕用藥等級：D
(2) Carbamazepine (CBZ) (Tegretol)
- 穩定Na離子通道，進而達到穩定神經元的效果
- 除了epilepsy之外，也可以用來治療三叉神經痛、bipolar
- 由肝臟CYP3A4代謝，產生epoxide→抗癲癇的效果
最後大部分從尿液中排除 - 所有第一次使用Carbamazepine的患者，都應該先做基因檢測HLA-B1502，之後要持續follow藥物濃度
- 副作用：
Type A：嗜睡、噁心、嘔吐、體液滯留、低血鈉、性功能障礙
TypeB：過敏反應(SJS、TEN)、骨髓抑制 - 懷孕用藥等級：D
(3) Oxcarbazepine
- 結構和機制和Carbamazepine類似
- 主要由肝臟代謝、但不太影響CYP系統
- 副作用：噁心、嘔吐、低血鈉、複視、步態不穩、暈眩
- 同樣有可能造成SJS、TEN，建議用之前檢測HLA-B1502
- 懷孕用藥等級：C
(4) Lamotrigine (LTG)
- 機制：機轉仍未完全知道，可以抑制鈉離子通道、減少興奮性神經傳導物質的釋放
- 代謝：在肝臟中代謝成不具活性的代謝產物，再由尿液排出
- 劑量的給予需要考慮到共同使用的藥物！
→Valproate會抑制glucuronidation→LTG↑
→PHT、CBZ、phenobarbital等會促進glucuronidation→LTG↓
→Hormone也會增加LTG的分解 (懷孕、使用避孕藥) - 副作用：頭痛、嗜睡、複視、皮疹、過敏反應(SJS、TEN)
- 懷孕用藥等級：C
(LTG會分泌到母乳中，會增加哺乳新生兒血液中的藥物濃度) - LTG是老年人partial onset seizure的第一線用藥
- LTG是post-stroke seizure的第一線用藥
抑制鈣離子通道的藥物
(1) Ethosuximide
- 機制：抑制鈣離子通道
- 是治療absence seizure的第一線用藥
- 副作用：噁心、嘔吐、昏睡、過動等
影響GABA作用的藥物
(1) Phenobarbital
- 唯一具有抗癲癇效果的Barbiturate
- 機轉：增加氯離子通道開啟的時間
- 主要由肝臟CYP系統代謝，25%會直接從尿液中排掉
會誘發肝臟CYP和glucuronidation→影響其他藥物的代謝 - 副作用：嗜睡、鎮靜、小心呼吸抑制
- 懷孕用藥等級：D
(2) BZD
- 機制：增加氯離子通道開啟的頻率
- 快速作用的Diazepam和Lorazepam是治療Status的第一線用藥
- 副作用：鎮靜、嗜睡
(3) Tiagabine (TGB)
- 機轉：抑制GAT-1(GABA transporter isoform 1)→抑制GABA回收，濃度↑
- 主要在肝臟進行代謝，但不會誘發CYP系統
- 在癲癇的治療上，TGB較少被單獨使用
- 有些專家指出TGB可能會誘發癲癇，還具有爭議
(4) Vigabatrin (VGB)
- 機轉：可以不可逆抑制GABA transaminase→抑制GABA的分解
- 2009年，FDA核准Vigabatrin在infantile spasm上的使用以及反覆性focal seizure的輔助用藥
- 副作用：頭暈、噁心、嘔吐，
長期使用會造成視力的缺損(30-50%會有不可逆的視野缺損)
VGB要保留到後線(其他藥物都無效)，用之前要先檢查視野
抑制Glutamate作用的藥物
(1) Topiramate (TPM)
- 機轉：阻斷鈉離子通道、增加GABA活性、抑制NMDA-glutamate受器
- 可以作為Generalized tonic clonic seizure的單一療法用藥，也可以輔助其他抗癲癇的藥物
- 副作用：體重減輕、頭痛、疲倦、暈眩、感覺異常、認知功能障礙、語言表達障礙、抑制carbonic anhydrase導致代謝性酸中毒、腎結石
- 建議要監控bicarbonate的含量
- 懷孕用藥等級：C；唇裂risk↑、胎兒體重不足risk↑
(2) Felbamate
- 作用：阻斷NMDA receptor
- 代謝：在肝臟CYP系統代謝，會誘導CYP3A54
- 副作用：再生不良性貧血、肝衰竭等→→不建議做為第一線的用藥
- 主要用來治療Lennox-Gastaut syndrome
有多種機轉的藥物
(1) Valproic acid (Deparkin)
- 機轉
抑制鈉離子通道、活化GABA、抑制GABA transaminase、抑制鈣離子通道 (但比ethosuximide弱) - 代謝
主要在肝臟進行代謝，且會抑制CYP和UGT-glucuronidation
接著30%~50%從尿液中排除 - 副作用
噁心、嘔吐、落髮、抖、體重增加、肥胖、代謝症候群、甲狀腺低下、肝臟受損 - 懷孕用藥等級：會增加畸胎的風險，懷孕的婦女應該要避免使用
其他機轉的藥物
(1) Gabapentin (GBP) (Neurotin)
- 機轉：和鈣離子通道結合→抑制鈣離子流入、抑制神經傳導物質的釋放
- 為老年人focal seizure的第一線用藥
- 代謝：全部由尿液中代謝→腎功能差者不能使用
- 不太會有藥物的交互作用
- 懷孕用藥等級：C，可以穿過胎盤和母乳
(2) Levetiracetam (LEV) (Keppra)
- 機轉：目前詳細的機轉不明
- 代謝：由肝臟進行代謝產生非活性代謝物，但不會誘導肝臟酵素
接著再由腎臟排泄 - 副作用：疲倦、嗜睡、暈眩等
- 懷孕藥物等級：C
ILAE(2013, guideline)建議的癲癇藥物使用
- 成人，partial onset seizure：
Level A：CBZ、LEV (levetiracetam)、PHT、ZNS (zonisamide) - 小孩，partial onset seizure
Level A：OXC (oxcarbazepine) - 老人，Partial onset seizure
Level A：GBP (gabapentin)和LTG (lamotrigine) - 成人，generalized tonic clonic seizure
目前沒有Level A證據等級的藥物
Level C：CBZ、LTG、OXC、PB、TPM(topiramate)、VPA (valproic acid) - 小孩，generalized tonic clonic seizure
目前沒有Level A證據等級的藥物
Level C：CBZ、PB、PHT、TPM、VPA - 小孩，absence seizure
Level A：ESM(Ethosuximide)、VPA
Level F：GBP確定對於小孩的absence seizure沒有效果
References
- ILAE guideline
- Schachter S. C. (2015). Antiepileptic drugs: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects. Retrieved 22nd Mar from www.uptodate.com
- Seizure