藥物造成的大血球性貧血



  • 簡介

    大血球性貧血主要肇因於細胞核蛋白合成異常所致,最早在50多年前由Victor Herbert所提出,其骨髓能夠看到『hypercellular』、『大而異常的造血前驅細胞』。雖然骨髓非常飽滿,但很多細胞在成熟過程中就死亡(ineffective erythropoiesis),主要和Vit B12及葉酸缺乏有關係

    病生理機轉

    (1) 成因

    • DNA的合成變慢,造成細胞核-細胞質的成熟程度不同

    • 細胞核看起來尚未成熟,但細胞質已經成熟且正常

    • 在骨髓能看到巨大、不成熟的細胞核,周圍則是正常的細胞質
      稱之為『nuclear-cytoplasmic dissociation』

    (2) 造成紅血球MCV升高的原因

    • Vit B12、Folate缺乏→營養不良;吸收異常

    • 喝酒、甲狀腺低下、aplastic anemia、MDS、reticulocyte數量增加

    • 先天性異常

    • 藥物

      • 因為營養整體改善,藥物造成的megaloblastic anemia越來越重要! 只要干擾DNA合成的藥物,都可能造成!
      • 其中:最重要的是影響thymidine合成的藥物
        (是速率決定步驟,其他核苷酸的量通常會過剩)

    (3) Thymidine的合成

    • 可以從salvage pathway回收

    • 最主要的來源還是deoxyuridylate的甲基化
      這個甲基化的步驟需要Vit B12和Folate的參與

    • 只要干擾Vit B12或Folate生合成、吸收、競爭、破壞的藥物,都會造成大血球性貧血!

    第一大類:干擾purine、pyrimidine的代謝

    (1) 甲基化的過程需要Folate和Vit B12的參與

    • 受阻擋會導致DNA合成速度變慢

    (2) 相關藥物

    • 抑制thymidylate synthase:5-FU

    • purine、pyrimidine類似物→抗癌藥、抗病毒藥、免疫抑制劑等
      這些analogue能夠和核苷酸競爭,抑制細胞的DNA合成
      包括azathioprine、MMF等(非常多!)

    • 抑制dihydrofolate reductase:MTX→抑制葉酸的作用

    第二大類:抑制Ribonucleotide reductase

    • Ribonucleotide reductase能夠將核醣核酸轉成去氧核醣核酸

    • 包括cytosine arabinoside、hydroxyurea、gemcitabine等

    第三大類:干擾葉酸的吸收

    (1) 葉酸無法由人體合成,需要從食物中吸收→深綠色蔬菜、肝等

    (2) 干擾葉酸吸收

    • 酒精、抗癲癇藥、避孕藥、抗生素

    (3) 酒精

    • 營養不良:low folate diet
    • 吸收下降:吸收葉酸和B12能力都下降(直接毒性傷害胃胃道黏膜)
    • 肝臟吸收及儲存葉酸能力下降
    • 直接抑制血球細胞的成熟→抑制葉酸循環的酵素
      (10-formyl-tetrahydrofolate dehydrogenase)

    (4) 避孕藥

    • 機轉不明,單純使用影響不大
    • 通常要合併其他消化吸收問題才有症狀

    (5) 抗癲癇藥

    • 活化肝臟酵素→使得葉酸消耗增加
    • 抑制腸道吸收葉酸
    • 單純使用影響不大,通常要合併其他消化吸收問題才有症狀

    第四大類:干擾葉酸的代謝路徑

    (1) 葉酸類似物:影響葉酸的代謝途徑→常用在抗癌藥

    • 可以抑制dihydrofolate reductase→使得還原態的folate變少

    (2) 相關藥物的解毒劑

    • 臨床上可以直接給還原態的folic acid (Folinic acid),能夠bypass dihydrogolate reductase,達到解毒效果
    • 常用在使用高劑量MTX的患者上
      (使用MTX後24小時給,減少藥物的副作用)

    (3) Trimethoprim (TMX)→抑制細菌的dihydrofolate reductase

    • 和哺乳類的dihydrofolate reductase親和力較差
    • 可能也會出現大血球性貧血
    • 給Folinic acid能夠解毒,且不影響其抗菌的效果

    第五大類:干擾Vit B12的吸收

    (1) 來源

    • 動物製品(魚肉奶類)→由細菌所合成(Cobalamin)

    (2) Vit B12的吸收

    • 先和口水和消化液的Haptocorrin結合

    • 胃液會分解Haptocorrin,Cobalamin會和intrinsic factor結合

    • 到末端迴腸ileum時,會附著在絨毛上的cubilin
      進一步促進receptor mediated transport
      進入細胞後,intrinsic factor會被溶體分解
      到血漿後,Cobalamin會和血漿中的transcobalamin結合
      隨著循環,到體內需要的器官(肝臟儲存)

    (3) 干擾吸收的藥物

    • aminosalicylic acid、Colchicine、neomycin、metformin

    • 因為攝入量多,身體需要量少,使用這些藥物很少造成大血球貧血

    處理

    • 找到造成大血球性貧血的原因

    • 如果能夠換藥就換藥
      如果不能換藥,就要確保攝取量足夠的維生素
      Folinic acid:還原態,能夠bypass還原酶

    • 併發症:小心hyperhomocysteinemia
      是個neurotoxin,增加心血管疾病、神經管發育問題
      可能和神經退化疾病有關(目前仍然有爭議)

    Reference

    NEJM
    http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1508861