藥物造成的大血球性貧血
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簡介
大血球性貧血主要肇因於細胞核蛋白合成異常所致，最早在50多年前由Victor Herbert所提出，其骨髓能夠看到『hypercellular』、『大而異常的造血前驅細胞』。雖然骨髓非常飽滿，但很多細胞在成熟過程中就死亡(ineffective erythropoiesis)，主要和Vit B12及葉酸缺乏有關係。
病生理機轉
(1) 成因
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DNA的合成變慢，造成細胞核-細胞質的成熟程度不同
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細胞核看起來尚未成熟，但細胞質已經成熟且正常
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在骨髓能看到巨大、不成熟的細胞核，周圍則是正常的細胞質
稱之為『nuclear-cytoplasmic dissociation』
(2) 造成紅血球MCV升高的原因
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Vit B12、Folate缺乏→營養不良；吸收異常
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喝酒、甲狀腺低下、aplastic anemia、MDS、reticulocyte數量增加
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先天性異常
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藥物
- 因為營養整體改善，藥物造成的megaloblastic anemia越來越重要！ 只要干擾DNA合成的藥物，都可能造成！
- 其中：最重要的是影響thymidine合成的藥物
(是速率決定步驟，其他核苷酸的量通常會過剩)
(3) Thymidine的合成
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可以從salvage pathway回收
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最主要的來源還是deoxyuridylate的甲基化
這個甲基化的步驟需要Vit B12和Folate的參與 -
只要干擾Vit B12或Folate生合成、吸收、競爭、破壞的藥物，都會造成大血球性貧血！
第一大類：干擾purine、pyrimidine的代謝
(1) 甲基化的過程需要Folate和Vit B12的參與
- 受阻擋會導致DNA合成速度變慢
(2) 相關藥物
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抑制thymidylate synthase：5-FU
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purine、pyrimidine類似物→抗癌藥、抗病毒藥、免疫抑制劑等
這些analogue能夠和核苷酸競爭，抑制細胞的DNA合成
包括azathioprine、MMF等(非常多！) -
抑制dihydrofolate reductase：MTX→抑制葉酸的作用
第二大類：抑制Ribonucleotide reductase
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Ribonucleotide reductase能夠將核醣核酸轉成去氧核醣核酸
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包括cytosine arabinoside、hydroxyurea、gemcitabine等
第三大類：干擾葉酸的吸收
(1) 葉酸無法由人體合成，需要從食物中吸收→深綠色蔬菜、肝等
(2) 干擾葉酸吸收
- 酒精、抗癲癇藥、避孕藥、抗生素
(3) 酒精
- 營養不良：low folate diet
- 吸收下降：吸收葉酸和B12能力都下降(直接毒性傷害胃胃道黏膜)
- 肝臟吸收及儲存葉酸能力下降
- 直接抑制血球細胞的成熟→抑制葉酸循環的酵素
(10-formyl-tetrahydrofolate dehydrogenase)
(4) 避孕藥
- 機轉不明，單純使用影響不大
- 通常要合併其他消化吸收問題才有症狀
(5) 抗癲癇藥
- 活化肝臟酵素→使得葉酸消耗增加
- 抑制腸道吸收葉酸
- 單純使用影響不大，通常要合併其他消化吸收問題才有症狀
第四大類：干擾葉酸的代謝路徑
(1) 葉酸類似物：影響葉酸的代謝途徑→常用在抗癌藥
- 可以抑制dihydrofolate reductase→使得還原態的folate變少
(2) 相關藥物的解毒劑
- 臨床上可以直接給還原態的folic acid (Folinic acid)，能夠bypass dihydrogolate reductase，達到解毒效果
- 常用在使用高劑量MTX的患者上
(使用MTX後24小時給，減少藥物的副作用)
(3) Trimethoprim (TMX)→抑制細菌的dihydrofolate reductase
- 和哺乳類的dihydrofolate reductase親和力較差
- 可能也會出現大血球性貧血
- 給Folinic acid能夠解毒，且不影響其抗菌的效果
第五大類：干擾Vit B12的吸收
(1) 來源
- 動物製品(魚肉奶類)→由細菌所合成(Cobalamin)
(2) Vit B12的吸收
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先和口水和消化液的Haptocorrin結合
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胃液會分解Haptocorrin，Cobalamin會和intrinsic factor結合
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到末端迴腸ileum時，會附著在絨毛上的cubilin
進一步促進receptor mediated transport
進入細胞後，intrinsic factor會被溶體分解
到血漿後，Cobalamin會和血漿中的transcobalamin結合
隨著循環，到體內需要的器官(肝臟儲存)
(3) 干擾吸收的藥物
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aminosalicylic acid、Colchicine、neomycin、metformin
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因為攝入量多，身體需要量少，使用這些藥物很少造成大血球貧血
處理
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找到造成大血球性貧血的原因
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如果能夠換藥就換藥
如果不能換藥，就要確保攝取量足夠的維生素
Folinic acid：還原態，能夠bypass還原酶 -
併發症：小心hyperhomocysteinemia
是個neurotoxin，增加心血管疾病、神經管發育問題
可能和神經退化疾病有關(目前仍然有爭議)
Reference
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