兒童青少年肝硬化的鑑別診斷


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    簡介

    Cirrhosis為肝臟廣泛的纖維化,並產生許多結節(nodule),導致肝臟結構產生變化。肝硬化在成人並不少見,但在兒童及青少年的討論上較少。在一歲以下的嬰兒,以膽道閉鎖和其他肝內cholestasis較為常見;在較大的兒童及青少年則以肝炎病毒及自體免疫疾病最多。然而,目前仍有5-15%的患者原因不明,可能和脂肪肝或粒線體疾病有關。

    鑑別診斷-膽道堵塞Biliary obstruction

    (1) Biliary atresia

    • 新生兒慢性膽汁淤積及進行肝臟移植最常見的原因
    • 可能在出生後2-3個月就出現門脈高壓和肝硬化
    • 可以分成兩個類型
      • 先天性(congenital):
        佔10-20%,一出生就以黃疸表現
        且常會合併其他肝外異常(ex.血管、心臟等)

      • 後天性(acquired):
        佔80-90%,通常在出生後1-2周才開始以黃疸表現

    • 治療:手術(出生八周前先做Kasai surgery)、肝臟移植

    (2) Choledochal cyst

    • 膽道出現先天性的擴張
    • 在女性比較多、可以從超音波做出診斷
    • 可以依照擴張的狀況分成5個等級
    • 臨床表現triad:腹痛、黃疸、右上腹可以摸到mass
    • 治療:手術切除,並做bilioenteric anastomosis

    (3)其他

    • 膽結石疾病、膽道狹窄(stenosis)等

    鑑別診斷-家族性肝內膽汁淤積Familial intrahepatic cholestasis

    (1) Alagille syndrome

    • Alagilees syndrome是家族性肝內膽汁淤積最常見的原因
    • 發生率:10萬分之1,大部分在JAG1基因上出現突變
    • 臨床表現
      膽汁淤積、典型臉部特徵(高額、尖下巴、兩眼深陷)
      心臟異常(peripheral pulmonary stenosis)
      脊椎異常(butterfly vertebrae)、20-25%會走向肝硬化
    • 診斷:通常靠臨床表現診斷,但在初期不易診斷
    • 病理:膽汁淤積、interlobar膽管↓
    • 治療:支持性療法

    (2) Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)

    • 包括FIC1 deficiency (ATP8B1)、BSEP deficiency (ABCB11)、MDR3 deficiency (ABCB4)等
    • 通常在出生第一年就會以膽汁淤積表現
    • 臨床表現
      黃疸、劇癢、成長遲緩、營養不良、肝硬化
      茶色尿(Choluria)、Hypocholia等

    鑑別診斷-病毒性肝炎

    • B/D肝是造成兒童及青少年肝硬化最常見的病毒
      C肝也可能在兒童時期感染,但通常要更晚才會進展至肝硬化

    • 在新生兒感染,約有80-90%進入慢性帶原
      在1-5歲時感染,約有25-50%進入慢性帶原

    • 預防:避免垂直感染→母親帶原、小孩出生後要打HBIg和B肝疫苗

    鑑別診斷-遺傳代謝性疾病

    (1) α-1-antitrypsin deficiency

    • α-1-antitrypsin是個肝臟製造的醣蛋白,能夠抑制嗜中性球的蛋白酶

    • 由SERPINA 1 gene製造,產生出Mallele
      已知有超過150種allele,並以Z allele最為嚴重

    • 臨床表現多樣

      • 典型表現:肺(早發性肺氣腫)和肝臟(肝硬化)
      • 肺部:出現類似COPD的表現
      • 肝臟
        有Z mutation者,約20%在出生後數周出現膽道淤積
        可能出現新生兒膽道淤積、肝臟衰竭、肝硬化
        出現肝癌的風險↑

    (2) Cystic fibrosis

    • Cystic fibrosis為體染色體隱性遺傳疾病
      →在高加索族群發生率可達1/2000-4000
      →和CFTR的突變有關(為一氯離子通道蛋白)
      →導致肺、胰、肝、小腸、生殖道的分泌物過於黏且濃稠

    • 臨床表現→多器官表現
      肺:慢性有痰咳嗽、支氣管擴張、鼻竇炎
      生殖道:雙側輸精管發育異常、不孕
      肝臟:新生兒黃疸、肝硬化、門脈高壓 (通常較晚期才出現)
      胰臟:功能不足、DM、反覆胰臟炎等

    (3) Wilson’s disease

    • Wilson’s disease為體染色體隱性疾病
      發生率約1/30000,和第13對染色體上的ATP7B突變有關
      和銅離子的代謝、運輸及膽道排泄有關
      突變後導致銅離子身體內堆積,造成各種臨床表現

    • 臨床表現
      肝:肝指數異常、急性肝炎、肝衰竭、肝門高壓、肝硬化
      溶血(Coomb’s negative)、全血球低下
      角膜沉積:Kayser–Fleischer ring
      腦部:出現憂鬱、運動功能障礙、發聲困難

    • 診斷:尿中銅↑、肝臟切片、Ceruloplasmin↓

    (4) Mitochondrial hepatopathies

    • 粒線體疾病是一群電子傳遞鏈異常的疾病總稱,有多樣的臨床表現

    • 粒線體疾病在肝臟的表現
      估計10-20%電子傳遞鏈異常的患者有肝功能異常

    • 較為常見的Mitochondrial hepatopathies包括

      • 呼吸傳遞鏈酵素不足
      • DNA depletion syndrome
      • Alpers syndrome
    • Mitochondrial DNA depletion syndrome

      • 為一群體染色體隱性疾病

      • 病生理機轉
        nuclear DNA異常,導致mtDNA無法複製或合成
        進而導致mtDNA嚴重不足,進而導致呼吸傳遞鏈受阻

      • 臨床表現:非常多樣
        myopathic:肌肉無力為表現
        Ecephalomyopathic:肌肉無力、加上神經學症狀
        Hepatocerebral:肝臟異常、加上神經學症狀
        Neurogastrointestinal encephalopathy (MNGIE):20歲以前出現、腸胃道蠕動異常、周邊神經病變

      • 症狀嚴重、預後差、且無有效的治療(支持性為主)

    • Alpers syndrome (Progressive sclerosingpoliodystrophy)

      • 為一種體染色體隱性遺傳,和POLG基因突變有關係
      • 為一種漸進性的中樞神經退化疾病,主要在新生兒和兒童出現
        最後會導致癱瘓、失智、失明失聰等
      • 患者也常會有肝臟功能異常、甚至走向肝衰竭
      • 可參考連結

    (5) 其他

    • 代謝性疾病(Galatosemia、Fructosemia、Tyrosinemia)
    • 肝醣儲存疾病、血鐵質沉積症(Hemochromatosis)
    • 脂質代謝疾病(Wolman disease→營養不良、腹瀉、腎上腺鈣化、肝硬化)

    鑑別診斷-藥物及毒素

    • TPN使用過久
    • 藥物:Isoniazid、Methotrexate
    • Vitamin A過量中毒

    鑑別診斷-自體免疫疾病

    • 包括primary biliary cirrhosis (PBC)、sclerosing cholangitis和autoimmune hepatitis(AIH)

    • 在兒童青少年時期,以AIH最為常見
      和HLA-DQ2、HLA-DR52有關

    • AIH可以分成兩個type

      • Type 1
        和ANA、anti-smooth muscle antibody有關
        通常在較大的兒童、青少年出現

      • Type 2
        和anti-liver/kidney microsomal antibody有關
        通常較小、出生後幾年出現

    鑑別診斷-血管變異

    • Congestive liver 血流淤積於肝臟
      包括Budd-Chiari syndrome、心臟衰竭等

    鑑別診斷-其他

    • Fatty liver disease, Neonatal hepatitis

    • Zellweger disease (又稱為cerebrohepatorenal syndrome)

      • 是一種peroxisome變異的疾病,和PEX基因突變有關係
      • 影響大腦的發育、hypomyelination、失明失聰、肝臟腫大、肌張力低、腎臟cyst、癲癇等

    Reference

    Pinto, R., Schneider, A., & Da Silveira, T. (2015). Cirrhosis in children and adolescents: An overview. World J Hepatol, 7(3), 392-405.