兒童青少年肝硬化的鑑別診斷

[TinyNotes]

簡介

Cirrhosis為肝臟廣泛的纖維化，並產生許多結節(nodule)，導致肝臟結構產生變化。肝硬化在成人並不少見，但在兒童及青少年的討論上較少。在一歲以下的嬰兒，以膽道閉鎖和其他肝內cholestasis較為常見；在較大的兒童及青少年則以肝炎病毒及自體免疫疾病最多。然而，目前仍有5-15%的患者原因不明，可能和脂肪肝或粒線體疾病有關。

鑑別診斷-膽道堵塞Biliary obstruction

(1) Biliary atresia

• 是新生兒慢性膽汁淤積及進行肝臟移植最常見的原因
• 可能在出生後2-3個月就出現門脈高壓和肝硬化
• 可以分成兩個類型

  • 先天性(congenital)：
    佔10-20%，一出生就以黃疸表現
    且常會合併其他肝外異常(ex.血管、心臟等)

  • 後天性(acquired)：
    佔80-90%，通常在出生後1-2周才開始以黃疸表現

• 治療：手術(出生八周前先做Kasai surgery)、肝臟移植

(2) Choledochal cyst

• 膽道出現先天性的擴張
• 在女性比較多、可以從超音波做出診斷
• 可以依照擴張的狀況分成5個等級
• 臨床表現triad：腹痛、黃疸、右上腹可以摸到mass
• 治療：手術切除，並做bilioenteric anastomosis

(3)其他

• 膽結石疾病、膽道狹窄(stenosis)等

鑑別診斷-家族性肝內膽汁淤積Familial intrahepatic cholestasis

(1) Alagille syndrome

• Alagilees syndrome是家族性肝內膽汁淤積最常見的原因
• 發生率：10萬分之1，大部分在JAG1基因上出現突變
• 臨床表現
  膽汁淤積、典型臉部特徵(高額、尖下巴、兩眼深陷)
  心臟異常(peripheral pulmonary stenosis)
  脊椎異常(butterfly vertebrae)、20-25%會走向肝硬化
• 診斷：通常靠臨床表現診斷，但在初期不易診斷
• 病理：膽汁淤積、interlobar膽管↓
• 治療：支持性療法

(2) Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)

• 包括FIC1 deficiency (ATP8B1)、BSEP deficiency (ABCB11)、MDR3 deficiency (ABCB4)等
• 通常在出生第一年就會以膽汁淤積表現
• 臨床表現
  黃疸、劇癢、成長遲緩、營養不良、肝硬化
  茶色尿(Choluria)、Hypocholia等

鑑別診斷-病毒性肝炎

• B/D肝是造成兒童及青少年肝硬化最常見的病毒
  C肝也可能在兒童時期感染，但通常要更晚才會進展至肝硬化

• 在新生兒感染，約有80-90%進入慢性帶原
  在1-5歲時感染，約有25-50%進入慢性帶原

• 預防：避免垂直感染→母親帶原、小孩出生後要打HBIg和B肝疫苗

鑑別診斷-遺傳代謝性疾病

(1) α-1-antitrypsin deficiency

• α-1-antitrypsin是個肝臟製造的醣蛋白，能夠抑制嗜中性球的蛋白酶

• 由SERPINA 1 gene製造，產生出Mallele
  已知有超過150種allele，並以Z allele最為嚴重

• 臨床表現多樣

  • 典型表現：肺(早發性肺氣腫)和肝臟(肝硬化)
  • 肺部：出現類似COPD的表現
  • 肝臟
    有Z mutation者，約20%在出生後數周出現膽道淤積
    可能出現新生兒膽道淤積、肝臟衰竭、肝硬化
    出現肝癌的風險↑

(2) Cystic fibrosis

• Cystic fibrosis為體染色體隱性遺傳疾病
  →在高加索族群發生率可達1/2000-4000
  →和CFTR的突變有關(為一氯離子通道蛋白)
  →導致肺、胰、肝、小腸、生殖道的分泌物過於黏且濃稠

• 臨床表現→多器官表現
  肺：慢性有痰咳嗽、支氣管擴張、鼻竇炎
  生殖道：雙側輸精管發育異常、不孕
  肝臟：新生兒黃疸、肝硬化、門脈高壓 (通常較晚期才出現)
  胰臟：功能不足、DM、反覆胰臟炎等

(3) Wilson’s disease

• Wilson’s disease為體染色體隱性疾病
  發生率約1/30000，和第13對染色體上的ATP7B突變有關
  和銅離子的代謝、運輸及膽道排泄有關
  突變後導致銅離子身體內堆積，造成各種臨床表現

• 臨床表現
  肝：肝指數異常、急性肝炎、肝衰竭、肝門高壓、肝硬化
  溶血(Coomb’s negative)、全血球低下
  角膜沉積：Kayser–Fleischer ring
  腦部：出現憂鬱、運動功能障礙、發聲困難

• 診斷：尿中銅↑、肝臟切片、Ceruloplasmin↓

(4) Mitochondrial hepatopathies

• 粒線體疾病是一群電子傳遞鏈異常的疾病總稱，有多樣的臨床表現

• 粒線體疾病在肝臟的表現
  估計10-20%電子傳遞鏈異常的患者有肝功能異常

• 較為常見的Mitochondrial hepatopathies包括

  • 呼吸傳遞鏈酵素不足
  • DNA depletion syndrome
  • Alpers syndrome

• Mitochondrial DNA depletion syndrome

  • 為一群體染色體隱性疾病

  • 病生理機轉
    nuclear DNA異常，導致mtDNA無法複製或合成
    進而導致mtDNA嚴重不足，進而導致呼吸傳遞鏈受阻

  • 臨床表現：非常多樣
    myopathic：肌肉無力為表現
    Ecephalomyopathic：肌肉無力、加上神經學症狀
    Hepatocerebral：肝臟異常、加上神經學症狀
    Neurogastrointestinal encephalopathy (MNGIE)：20歲以前出現、腸胃道蠕動異常、周邊神經病變

  • 症狀嚴重、預後差、且無有效的治療(支持性為主)

• Alpers syndrome (Progressive sclerosingpoliodystrophy)

  • 為一種體染色體隱性遺傳，和POLG基因突變有關係
  • 為一種漸進性的中樞神經退化疾病，主要在新生兒和兒童出現
    最後會導致癱瘓、失智、失明失聰等
  • 患者也常會有肝臟功能異常、甚至走向肝衰竭
  • 可參考連結

(5) 其他

• 代謝性疾病(Galatosemia、Fructosemia、Tyrosinemia)
• 肝醣儲存疾病、血鐵質沉積症(Hemochromatosis)
• 脂質代謝疾病(Wolman disease→營養不良、腹瀉、腎上腺鈣化、肝硬化)

鑑別診斷-藥物及毒素

• TPN使用過久
• 藥物：Isoniazid、Methotrexate
• Vitamin A過量中毒

鑑別診斷-自體免疫疾病

• 包括primary biliary cirrhosis (PBC)、sclerosing cholangitis和autoimmune hepatitis(AIH)

• 在兒童青少年時期，以AIH最為常見
  和HLA-DQ2、HLA-DR52有關

• AIH可以分成兩個type

  • Type 1
    和ANA、anti-smooth muscle antibody有關
    通常在較大的兒童、青少年出現

  • Type 2
    和anti-liver/kidney microsomal antibody有關
    通常較小、出生後幾年出現

鑑別診斷-血管變異

• Congestive liver 血流淤積於肝臟
  包括Budd-Chiari syndrome、心臟衰竭等

鑑別診斷-其他

• Fatty liver disease, Neonatal hepatitis

• Zellweger disease (又稱為cerebrohepatorenal syndrome)

  • 是一種peroxisome變異的疾病，和PEX基因突變有關係
  • 影響大腦的發育、hypomyelination、失明失聰、肝臟腫大、肌張力低、腎臟cyst、癲癇等

Reference

Pinto, R., Schneider, A., & Da Silveira, T. (2015). Cirrhosis in children and adolescents: An overview. World J Hepatol, 7(3), 392-405.