補體系統 Complement

[TinyNotes]

何謂補體

• 為一群肝臟製造的蛋白質

• 當初這樣命名是因為他能『complement』抗體的功能

• 通常為zymogen，需要經過切割才會活化

• 為免疫反應中非常重要的一個參與物質

• 功能：
  調理作用(opsonization，協助phagocytic cell吞噬)
  MAC：產生membrane attack complex：水解掉pathogen
  活化leucocyte：免疫細胞上有補體fragment的receptor
  清除免疫複合體：C3b和紅血球的共同作用

補體活化的途徑

• 有三個途徑，分別為classical, lectin，alternative pathway

• 三種途徑，最後都會產生所謂的『C3 convertase』，切割C3，進行下游的反應。

• C3切割後，行成C3a，C3b；C3b又可組合成C5 convertase，促進MAC形成

classical pathway

• 最初為C1分子，由C1q，C1s，C1r構成

• C1q會與antibody上的CH2 domain結合，造成構型改變，C1r autocatalysis

• C1r活化後，會去切割C1s，使之產生活性，為serine esterase

• C1s會去切割C4，形成C4a，C4b*；C4b此時極為不穩定，大部分很快就會被水解，但是，會有部分的C4b*會跟細胞膜表面上的amine或hydroxyl反應，形成所謂的surface-bound C4b

• 這群C4b會與C2的zymogen結合，經過C1s切割後，這個C4bC2a分子，就是classical pathway的『C3 convertase』，將C3切成兩個部分C3a；C3b，觸發下游一系列的反應

• lectin pathway與這個反應很類似，不同的地方在於其開始的分子為『mennan binding lectin MBL』，會與兩種serine proteinase，(MASP，MASP2)作用。此外，其起始條件則由MBL與細胞膜表面的醣蛋白結合而觸發。

alternative pathway：由C3自發

• C3內的thioester bond可藉由自發性的水解，活化成C3i，此穩定的自發反應稱為『C3 tick over』
• C3i會與factor B結合，接著再由factor D切割，形成C3 convertase

C3的後續反應

• C3經過convertase切割後，使得較小的C3a離開，C3b上的thioester bond變得不穩定(類似C4b的例子)，大部分會跟水作用，但是會有一部分的thioester bond能夠與hydroxyl或amine group作用，最後會bind在膜表面

• 接著，C3b會快速的放大訊號，進行『amplification loop』。這些C3b會與B，D作用，產生convertase，不斷的活化C3，為正回饋作用

• 若phagocyte表面有Complement的receptor→促進吞噬(調理作用)

• 此外，C3b亦會參與C5的切割，形成C5a，C5b

  • C5b：會與C6，C7形成C5b67的complex，嵌在膜上
  • C8會與C5b67結合，使得complex嵌的更深
  • 接著，complex會吸引更多的C9過來，聚合打穿membrane
  • 最後，在膜上形成pore，使得細胞被lyse

• C5a的功能
  C5a recepor為GPCR，普遍存在於myeloid linage的細胞，會促進細胞的吞噬作用，促進mast cell釋放granule的顆粒；C3a亦有類似的功能，但是比C5a要來的弱許多

補體系統的調控

(1) classical pathway的調控

• C1 inhibitor：抑制C1r,C1s的活性
• 阻止C3 convertase的形成：C4 binding protein，factor I
• 避免補體bind在自己的細胞表面
  DAF(decay accelerate factor)：加速C2a與C4b的分離
  MCP(membrane co-factor protein)：加速C4b與factor I的結合

(2) MAC的調控

• CD59能夠與C8 bind，避免C9的插入，阻止MAC的形成