補體系統 Complement


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    何謂補體

    • 為一群肝臟製造的蛋白質

    • 當初這樣命名是因為他能『complement』抗體的功能

    • 通常為zymogen,需要經過切割才會活化

    • 為免疫反應中非常重要的一個參與物質

    • 功能:
      調理作用(opsonization,協助phagocytic cell吞噬)
      MAC:產生membrane attack complex:水解掉pathogen
      活化leucocyte:免疫細胞上有補體fragment的receptor
      清除免疫複合體:C3b和紅血球的共同作用

    補體活化的途徑

    • 有三個途徑,分別為classical, lectin,alternative pathway

    • 三種途徑,最後都會產生所謂的『C3 convertase』,切割C3,進行下游的反應

    • C3切割後,行成C3a,C3b;C3b又可組合成C5 convertase,促進MAC形成

    classical pathway

    • 最初為C1分子,由C1q,C1s,C1r構成

    • C1q會與antibody上的CH2 domain結合,造成構型改變,C1r autocatalysis

    • C1r活化後,會去切割C1s,使之產生活性,為serine esterase

    • C1s會去切割C4,形成C4a,C4b*;C4b此時極為不穩定,大部分很快就會被水解,但是,會有部分的C4b*會跟細胞膜表面上的amine或hydroxyl反應,形成所謂的surface-bound C4b

    • 這群C4b會與C2的zymogen結合,經過C1s切割後,這個C4bC2a分子,就是classical pathway的『C3 convertase』,將C3切成兩個部分C3a;C3b,觸發下游一系列的反應

    • lectin pathway與這個反應很類似,不同的地方在於其開始的分子為『mennan binding lectin MBL』,會與兩種serine proteinase,(MASP,MASP2)作用。此外,其起始條件則由MBL與細胞膜表面的醣蛋白結合而觸發。

    alternative pathway:由C3自發

    • C3內的thioester bond可藉由自發性的水解,活化成C3i,此穩定的自發反應稱為『C3 tick over』
    • C3i會與factor B結合,接著再由factor D切割,形成C3 convertase

    C3的後續反應

    • C3經過convertase切割後,使得較小的C3a離開,C3b上的thioester bond變得不穩定(類似C4b的例子),大部分會跟水作用,但是會有一部分的thioester bond能夠與hydroxyl或amine group作用,最後會bind在膜表面

    • 接著,C3b會快速的放大訊號,進行『amplification loop』。這些C3b會與B,D作用,產生convertase,不斷的活化C3,為正回饋作用

    • 若phagocyte表面有Complement的receptor→促進吞噬(調理作用)

    • 此外,C3b亦會參與C5的切割,形成C5a,C5b

      • C5b:會與C6,C7形成C5b67的complex,嵌在膜上
      • C8會與C5b67結合,使得complex嵌的更深
      • 接著,complex會吸引更多的C9過來,聚合打穿membrane
      • 最後,在膜上形成pore,使得細胞被lyse
    • C5a的功能
      C5a recepor為GPCR,普遍存在於myeloid linage的細胞,會促進細胞的吞噬作用,促進mast cell釋放granule的顆粒;C3a亦有類似的功能,但是比C5a要來的弱許多

    補體系統的調控

    (1) classical pathway的調控

    • C1 inhibitor:抑制C1r,C1s的活性
    • 阻止C3 convertase的形成:C4 binding protein,factor I
    • 避免補體bind在自己的細胞表面
      DAF(decay accelerate factor):加速C2a與C4b的分離
      MCP(membrane co-factor protein):加速C4b與factor I的結合

    (2) MAC的調控

    • CD59能夠與C8 bind,避免C9的插入,阻止MAC的形成