血紅素 Hemoglobin的結構與功能


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    hemoglobin的結構

    • 由4個subunit組成,依人類不同成長階段而有差異
    • HbF(fetus):為α2γ2(對氧的結合力較強)
    • HbA(adult):有兩種,α2β2(主要的)與α2δ2
    • Hemoglobin的三級結構與myoglobin相似,然而其一級結構卻完全不同
    • 能藉由比對兩者的一級結構,會發現有些位置的AA highly conserved,例如分子內的hydrophobic AA與F8,E7。表示這些AA的功能非常重要!

    R state與T state

    • 當蛋白質bind上調節分子時,而造成構形與活性的變化,這類的protein稱allosteric protein。若調結分子與ligand相同時,稱為homotropic;反之則為heterotropic

    • Hemoglobin為一homotropic的例子,當bind上氧氣時,會使得蛋白質的構形發生變化,促進O2更容易結合。

    • Hemoglobin分為兩種構形

      • T state:不易與氧結合,為deoxy form,不同subunit有鹽橋穩定結構
      • R state:relax state,易與氧結合,為oxy form
      • 當heme與氧氣結合時,會造成鐵離子移動,使His F8轉了8度,使整個蛋白質的confomation發生變化
    • 關於T state與R state的model

      • MWC model
        全有全無,表示hemoglobin的4個單元體皆為同一種form,當O2少時,平衡偏向全T form,O2多時則為R form
      • sequential model
        不一定要全為同一個form,有較多的中間體
    • 因為homotropic的效果,若以O2濃度與結合百分比之圖時,會發現myglobin呈雙曲線形;hemoglobin則呈倒鐘形。倒鐘形的好處在於,他在某一個濃度的時候,其結合力會快速增加,可以sharp的控制。也因為這個效果,hemoglobin為較好的transporter,因為在低濃度可釋放,高濃度可乘載。

    Hill equation

    • 利用化學平衡的概念所導出來的式子,在此不再重複
    • 其斜率為nH,hill coefficient,代表了受質濃度改變對於分子結合力的影響。若nH為1,受質濃度對於結合力沒有太大的影響;若nH>1表示有正效果,小於1則表受質越多,結合力越弱
    • 在hemoglobin中,最高到3

    其他調節hemoglobin的因子

    (1) CO2與氫離子

    • CO2的運送方式有3
      • 直接溶在水中(7%)
      • 與hemoglobin結合(20%):會與其N端結合產生carbamate,穩定鹽橋結構,也就讓T form更穩定!!!
      • 利用血紅素的碳酸酐酶,將CO2轉成氫離子與碳酸氫根
    • 當4個氧氣與血紅素結合時,會釋放出2個氫離子(β)的His

    • 根據勒沙特列原則,當H+多時,反應偏向左,促進T form的生成

    • 以tissue為例,其CO2濃度高,造成H+較多,促進血紅素往T form平衡,並促進氧氣的釋放;肺的情況則相反,O2多促使H+釋放,血中H+增加促進CO2的生成並釋放

    (2) BPG:2,3-biphosphoglycerate

    • T form的cavity可以容納BPG,而當氧氣結合後,會促進BPG的釋放

    • 所以當血液中BPG濃度高,會使Hb維持在T form,降低O2的結合力

    • 例1:高山症:進入高山後幾個小時,血液中的BPG濃度增加。這樣對於高氧氣的結合力影響小;但對於低氧的tissue,其結合力變的弱許多,促進氧氣的釋放

    • 例2:嬰兒:因為其為γsubunit對於BPG結合力弱,促進其維持在R state,助於胎兒向母體奪取氧氣

    疾病:sickle cell anemia(鐮刀型貧血)

    • DNA發生點突變(Glu→Val),使HbS的帶電量變少,並形成疏水性的patch

    • 當血紅素碰在一起,因為patch的效果,導致聚合形成長纖維而沉積,使紅血球變形而堵住微血管

    • 檢測
      (a) 電泳:因帶負電較少,跑起來較慢
      (b) DNA:加入特殊的限制酶(Mst)可辨識正常的gene



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