糖解作用Glycolysis


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    基本概念

    • 在細胞中,有些反應在生理條件下可逆,但蠻多是不可逆的,需要經由其他的enzyme,才能進行。這種one way的反應,常為被調控的位置

    • metabolism:利用nutrient使之成為building block或是能量

    • 經電子傳遞鏈,一個NADH的能量約等於2.5ATP;一個FADH2約等於1.5ATP

    糖解作用

    10個reaction,前四個步驟主要是準備期;後五個則進行氧化

    (1) 常見幾個enzyme的作用

    • kinase:磷酸化反應;phosphatase:去磷酸化反應
    • isomerase:異構酶,結構轉換為另一異構物
    • mutase:將一官能基從同一分子的A位置移到B位置

    (2) 第一部分:preparative phase

    • glucose經hexokinase,消耗1ATP,磷酸化形成G6P(glucose-6-phosphate)
    • G6P經由isomerase,由glucose(醛)異構成fructose(酮),形成了fructose-6-phosphate
    • 經由phosphofructose kinase 1(PFK1),消耗1ATP,在一號碳上的OH進行磷酸化, 得到fructose-1,6-bisphosphate
    • 經由aldoase,將上述產物切成兩半,得到glyceroaldehyde-3-phosphate (G3P,醛糖)與dihydroxyacetone-1-phosphate(酮糖)。兩者可由isomerase互換
    • 最後一個步驟,主要是形成兩個三碳醣,進入接下來的反應。會發現兩者具有對稱性(1→6,2→5,3→4)
    • 整個preparative phase消耗了2個ATP
      其中,hexokinase,PFK1兩個kinase生理下不可逆,為重要調控點

    (3) 第二部分:oxidative phase

    • 一個葡萄糖可以產生兩個3碳糖,產兩倍的產物

    • G3P經由dehydrogenase的催化,NAD+接收電子形成NADH,同時將醛基氧化成酸,並接上磷酸根,形成1.3-bisphosphoglycerate(高能量)

    • 1.3-bisphosphoglycerate經由phosphoglycerate kinase去磷酸,產生ATP與3-phosphoglycerate

    • 經由mutase將磷酸根transfer到2號碳上的O,2-phosphoglycerate

    • 經由enolase,去水產生enol,phopho-enol-pyruvate(PEP)

    • 最後,經由pyruvate kinase的作用,將PEP去磷酸,產生丙酮酸(pyruvate)與1個ATP

    • 總結:產生2個ATP,1個NADPH→因有一glucose可以進行兩次反應,故第二部分共產生2(2+2.5):9個ATP

    • 其中,只有pyruvate kinase不可逆

    (4) 總結:整個糖解作用

    • 共產生9-2:7個ATP
    • 調控點酵素:hexokinase,PFK1,pyruvate kinase

    Feeder pathway:糖解作用原料的多元性

    • 細胞中以糖解作用為取得能量的第一步

    • 動物體以肝醣glycogen的形式儲存glucose,可breakdown成為G1P,在由mutase形成G6P進入glycolysis

    • 除了glucose外,其他醣類亦可利用其他的pathway,進入糖解作用鏈中

    • 半乳糖(galactose)可經由數個enzyme,轉成G1P,在利用mutase形成G6P

    • 果糖為酮醣,可直接經由hexokinase,磷酸化形成F6P;或經由其他酵素轉成G3P或DHAP

    pyruvate的命運

    (1) 有氧呼吸:進入mitochondria,經過TCA循環,最後得到37~39ATP

    (2) 無氧呼吸:在細胞質中進行,詳述於下

    • 將pyruvate的酮,消耗1NADH,使之還原成醇,產生lactate(乳酸)

    • 1 mol葡萄糖的無氧呼吸,最後只能產生2mol的ATP (2x2-2=2)

    • 進行無氧呼吸處:紅血球,肌肉,tumor

    • 肌肉的無氧呼吸,導致乳酸堆積,產生痠痛感

    (3) Warburg effect:腫瘤的無氧呼吸

    • 腫瘤發生處初期常無微血管網提供氧氣,導致腫瘤細胞處在無氧環境下,進行無氧呼吸。
    • 然而,其所需的能量高,無氧呼吸提供的能量少,所以會利用各種機制來快速intake葡萄糖。
      Ex.製造不受insulin調控的GLUT(glucose transporter)
    • 正子攝影(PET)
      注入氟18標定的glucose,進入血流後快速被腫瘤細胞利用分解,而後產生正子,trace後攝影,即可作腫瘤造影

    glycolysis的調控

    (1)簡介

    • 人類需要使血糖維持在某一個恆定值,因為大腦只能利用glucose,若太高太低皆會有影響。Glycolysis牽涉glucose的使用情況,需要作精密的調控

    (2) 最重要的要了解G6P的每個pathway!!!!!

    • G6P→由mutase形成G1P→合成glycogen
    • G6P→經由G-6-pase→血糖
    • G6P→經由isomerase→進入glycolysis的作用

    (3) glycolysis的調控常出現在於『one-way』的反應

    • hexokinase,PFK1,pyruvate kinase,以下將分別作介紹
    • 若要進行逆向的反應,會需要其他酵素的參與!!
    • glycolysis的逆向反應,也就是糖質新生作用gluconeogenesis

    (4) 第一個條控點:hexokinase→有四種isozyme

    • 其中1~3為hypobolic的曲線,km小,快速使用glucose,並受到G6P的負回饋抑制

    • hexokinase4僅出現於肝臟的hepatocyte

      • hepatocyte具有GLUT2能夠快速使血液中的glucose與cytosol的含量達平衡,也提供其調控血糖的功能(不受insulin調節)

      • 為一homotropic enzyme,km較大,需要達一定濃度後才快速作用

      • 平常hexokinase 4會被regulatory protein所抑制,進到nucleus中;當glucose經由GLUT2進入細胞後,會促進regulatory protein分離

      • 不受G6P的負回饋條控,即使在高G6P的條件,仍能有效的進行作用。使肝臟能持續進行肝醣的合成

      • Glucose-6-phosphatase的效果與hexokinase相反,當收到ATP缺少的訊號,hexokinase的合成量增加;在血糖低的情況下,則會促進G6Pase的合成,以升高血糖的量

    (5) 第二個調控點:phosphofructokinase-1(PFK-1)

    • 為first commited step of glycolysis

    • 其逆反應由FBPase-1進行,與PFK調控glycolysis的進行

    • ATP,citrate會抑制反應的進行

    • ADP,fructose-2,6-bisphosphate(F26BP)則會促進反應的進行

    • F26BP的功能

      • 為肝臟調控血醣的一個重要調節者,為PFK-1與FBPase-1的allosteric effector
      • 當bind上PFK-1時,會增加其親和力,加速反應的進行
    • F26BP的合成與分解
      • F6BP經由phosphofructolinase2的作用,消耗1ATP,形成F26BP

      • F26BP經由FBPase去磷酸化,回到F6BP,注意他沒有產生ATP
        整個反應並非循環,需要提供能量!!!

      • 上述的kinase與phosphatase為同一個酵素的不同domain,稱為『bifunctional enzyme』,一次只會活化一個部位,進行某個功能。至於其活化,則受到insulin與glucagon的調控

      • 當血糖低時,肝臟細胞接收glucagon的訊號,促進PFK-2/FBPase-2酵素的磷酸化,使得FBPase-2的部位產生活性,F26BP減少,使得glycolysis的速度變慢,促進糖質新生

      • 當血糖高時,肝臟細胞接收insulin的訊號,促進PFK-2/FBPase-2酵素的去磷酸化,使得PFK-2的部位產生活性,加速glycolysis的進行