非劣性試驗Non-inferior trial
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作者：馬偕醫學系 王俐婷
定義
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優越性試驗(superiority trial)
傳統RCT，目的是檢驗實驗性療法是否優於標準治療 or 安慰劑 -
相等性試驗(Equivalence Trial)
確認實驗性療法不比標準治療好或差 -
非劣性試驗 (Noninferiority Trial)
確認實驗性療法『不比標準治療差』
非劣性試驗
(1) 目標
- 確認實驗性療法『不比標準治療差』
- 實驗性療法可能比標準治療效果差，但是不至於差到令人擔心
(2) 核心議題是『療效降低多少是可接受的？』
- 因此執行非劣性試驗時，要先界定出『療效降低』的可接受範圍
- 目前還沒有一個普遍接受的方法
(3) FDA的方針
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先找出『標準療法』可以達到的『最小療效』 (找以前臨床試驗的結果)
重點是找出該治療的『信賴區間』(尤其是靠近0的那一端) -
一般可以接受的範圍時『50%的最小療效』
舉例來說，標準治療能夠降低中風的發生率達3%，95信賴區間為2-4%
因此，標準治療的最小療效為2%
非劣性試驗所能夠接受的臨界值為2% x 50% = 1% -
接著，比較『實驗性治療』和『標準治療』
如果兩者的差異，在臨界值之內，代表實驗性治療『不劣於』標準治療
(4) 臨界值的選擇
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在非劣性試驗中，臨界值的選擇和『治療療效的降低程度』有關
然而每個人所能夠接受的療效降低程度不一，和價值觀有關係 -
舉例來說，一個治療的療效比標準治療低1-3%，但是比標準治療便宜一半
接著就要看患者的價值觀，是否能夠這樣的風險，來換相對應的好處 -
解讀非劣性試驗的臨界值時，本書鼓勵臨床醫師用自己的判斷，而非全盤接受研究人員的方法
效度的評讀
部分的內容和第六章重疊，可以參考
(1) 實驗組和標準治療組別的預後因子是否相近(2) 標準治療的療效是否受到干擾？
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當標準治療受到干擾，療效降低，會使得實驗組和治療組的差異變小，包括順從性不佳、治療強度降低 (如沒有依照標準治療的劑量或時間)、提前終止後續追蹤等
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如何評估
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評估研究的設計與執行步驟中，嘗試克服會降低標準治療效果因素的程度
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比較非劣性臨床試驗與標準治療的臨床試驗
若此試驗的對照組事件發生率比過去臨床試驗的典型發生率還要高
要小心標準治療組可能沒有達到最好的療效！
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(3) 是否依據病人被分配的組別進行分析
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Per-Protocol Analysis
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只採納遵從研究方案的個案，忽略那些不遵從醫囑的病人
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可能會危及隨機分派所產生的預後平衡 (失去了隨機分派優勢，將干擾因子均均分配於實驗組與對照組)
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而且這些未遵從醫囑者，預後可能較差，若忽略這些患者，可能會高估結果
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治療意向分析(Intention-to-treat analysis)
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依照隨機分派的結果來分析，產生的估計值會比較保守
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在非劣性臨床試驗中，治療意向分析有相當大的限制
若標準治療組的醫囑遵從率低，將這些人納入統計後，會降低『標準治療組的療效』， 因此容易產生實驗性療法不劣於標準治療的偏差結論
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若兩種分析結果一致，且都落在臨界值下方，則非劣性的推論會比較可信！
研究的結果
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主要治療目標之療效結果差異
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人體傷害與負擔的結果應該偏向實驗性療法
（療效已經降低了，若傷害與負擔差不多就不需要實驗性療法） -
試驗結果是否提供證明並解釋標準治療是最理想的治療
如何將研究結果應用在臨床情境？
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研究中病人和我的病人情況是否相似？(是否可以類推適用)
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病人認為重要的結果，是否都有被考慮進去？
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實驗性治療的利益是否優於潛在的傷害與成本？
- 實驗的治療可能比標準治療療效差，但有其他潛在的效益存在
- 牽涉到病人的價值觀和偏好，需要醫病共同決策，做出取捨
Reference
醫學文獻導讀-實症臨床實務精要 第七章
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