非劣性試驗Non-inferior trial


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    投稿人:馬偕醫學系 王利庭

    定義

    • 優越性試驗(superiority trial)
      傳統RCT,目的是檢驗實驗性療法是否優於標準治療 or 安慰劑

    • 相等性試驗(Equivalence Trial)
      確認實驗性療法不比標準治療好或差

    • 非劣性試驗 (Noninferiority Trial)
      確認實驗性療法『不比標準治療差』

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    非劣性試驗

    (1) 目標

    • 確認實驗性療法『不比標準治療差』
    • 實驗性療法可能比標準治療效果差,但是不至於差到令人擔心

    (2) 核心議題是『療效降低多少是可接受的?』

    • 因此執行非劣性試驗時,要先界定出『療效降低』的可接受範圍
    • 目前還沒有一個普遍接受的方法

    (3) FDA的方針

    • 先找出『標準療法』可以達到的『最小療效』 (找以前臨床試驗的結果)
      重點是找出該治療的『信賴區間』(尤其是靠近0的那一端)

    • 一般可以接受的範圍時『50%的最小療效』
      舉例來說,標準治療能夠降低中風的發生率達3%,95信賴區間為2-4%
      因此,標準治療的最小療效為2%
      非劣性試驗所能夠接受的臨界值為2% x 50% = 1%

    • 接著,比較『實驗性治療』和『標準治療』
      如果兩者的差異,在臨界值之內,代表實驗性治療『不劣於』標準治療
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    (4) 臨界值的選擇

    • 在非劣性試驗中,臨界值的選擇和『治療療效的降低程度』有關
      然而每個人所能夠接受的療效降低程度不一,和價值觀有關係

    • 舉例來說,一個治療的療效比標準治療低1-3%,但是比標準治療便宜一半
      接著就要看患者的價值觀,是否能夠這樣的風險,來換相對應的好處

    • 解讀非劣性試驗的臨界值時,本書鼓勵臨床醫師用自己的判斷,而非全盤接受研究人員的方法

    效度的評讀

    部分的內容和第六章重疊,可以參考
    (1) 實驗組和標準治療組別的預後因子是否相近

    (2) 標準治療的療效是否受到干擾?

    • 標準治療受到干擾,療效降低,會使得實驗組和治療組的差異變小,包括順從性不佳、治療強度降低 (如沒有依照標準治療的劑量或時間)、提前終止後續追蹤等

    • 如何評估

      • 評估研究的設計與執行步驟中,嘗試克服會降低標準治療效果因素的程度

      • 比較非劣性臨床試驗與標準治療的臨床試驗
        若此試驗的對照組事件發生率比過去臨床試驗的典型發生率還要高
        要小心標準治療組可能沒有達到最好的療效!

    (3) 是否依據病人被分配的組別進行分析

    • Per-Protocol Analysis

      • 只採納遵從研究方案的個案,忽略那些不遵從醫囑的病人

      • 可能會危及隨機分派所產生的預後平衡 (失去了隨機分派優勢,將干擾因子均均分配於實驗組與對照組)

      • 而且這些未遵從醫囑者,預後可能較差,若忽略這些患者,可能會高估結果

    • 治療意向分析(Intention-to-treat analysis)

      • 依照隨機分派的結果來分析,產生的估計值會比較保守

      • 在非劣性臨床試驗中,治療意向分析有相當大的限制
        若標準治療組的醫囑遵從率低,將這些人納入統計後,會降低『標準治療組的療效』, 因此容易產生實驗性療法不劣於標準治療的偏差結論

    • 若兩種分析結果一致,且都落在臨界值下方,則非劣性的推論會比較可信!

    研究的結果

    • 主要治療目標之療效結果差異

    • 人體傷害與負擔的結果應該偏向實驗性療法
      (療效已經降低了,若傷害與負擔差不多就不需要實驗性療法)

    • 試驗結果是否提供證明並解釋標準治療是最理想的治療

    如何將研究結果應用在臨床情境?

    • 研究中病人和我的病人情況是否相似?(是否可以類推適用)

    • 病人認為重要的結果,是否都有被考慮進去?

    • 實驗性治療的利益是否優於潛在的傷害與成本?

      • 實驗的治療可能比標準治療療效差,但有其他潛在的效益存在
      • 牽涉到病人的價值觀和偏好,需要醫病共同決策,做出取捨

    Reference

    醫學文獻導讀-實症臨床實務精要 第七章