作者：陳佑詳醫師

簡介

起源於非洲的痘病毒，表現類似天花，近來出現全球疫情，特徵為發燒、頭痛、肌肉痛、淋巴腺腫大，數日後產生全身性皮膚病灶，多數為輕症，惟須密切監測疫情發展，雖已有授權的抗病毒藥物及專用疫苗，但仍無足夠研究

病原

• 猴痘病毒(monkeypox virus)是人畜共通的雙鏈DNA病毒，為痘病毒科、正痘病毒屬(Orthopoxvirus)，比同屬的天花(smallpox)症狀輕、死亡率低

• 目前發現主要兩種病毒株分別起源於剛果盆地（中非）及西非，前者毒性較高、也較易傳播

• 與帶原的松鼠、猴子等動物有血液、體液或黏膜接觸可能感染；人與人間的傳播則可能透過近距離長時間的飛沫、皮膚病灶或環境感染，也會母子垂直傳染或性行為傳播，但仍待進一步研究

臨床表現

• 潛伏期約5-13天（可長達21天），症狀持續2-4周

• 典型症狀如發燒、寒顫、頭痛、肌肉疼痛、倦怠、淋巴腺腫大等，約1-3天後出現皮膚病灶，最常出現在臉部、手腳及黏膜，通常會從紅斑、丘疹、水泡發展成膿皰，接著結痂後脫落

• 然而，2022年爆發的西非株全球疫情中，有些僅觀察到生殖器、肛門或口腔的病灶，而無其他伴隨症狀

• 多數病人為自限性輕症，然而中非株死亡率可高達10%

診斷（疾管署2022年5月22日通報定義）

(1) 臨床條件：同時符合以下條件

• 皮膚病灶，如皮疹、斑疹、斑丘疹、水泡、膿皰等
• 任一症狀：發燒、畏寒/寒顫、出汗、頭痛、肌肉痛、背痛、關節痛、（耳周、腋窩、頸部、腹股溝等）淋巴腺腫大
• 無其他明顯病因，且已排除常見發疹性疾病如水痘、帶狀皰疹、腸病毒、淋病、梅毒、軟性下疳等

(2) 檢驗條件：下列任一條件

• 臨床檢體（水泡、血液、咽喉或結痂）分離並鑑定出猴痘病毒
• 臨床檢體猴痘病毒分子生物學核酸檢測或定序為陽性

(3) 流行病學條件：發病前21日內，具下列任一條件

• 曾經與確定病例或出現症狀的極可能病例有密切接觸
• 具有猴痘確定病例報告之國家旅遊史
• 具有野生動物或非洲特有外來種動物（含屍體）暴露史

(4) 通報定義：符合臨床條件或檢驗條件

(5) 疾病分類

• 極可能病例：符合臨床條件及流行病學條件
• 確定病例：符合檢驗條件

註：自2022年6月23日起，我國將猴痘列為第二類法定傳染病，須於24小時內通報，最佳採檢時間為發燒期（發病第1-3日）

治療

• 大多數病患為輕症，僅需給予支持性療法，以下藥物建議使用於嚴重病患或免疫低下者，我國目前尚未常備
• Tecovirimat：有膠囊及注射劑型，過去核准用於治療天花及天花疫苗併發症，現緊急授權於猴痘治療但無臨床資料；成人劑量為600mg Q12H使用14天，建議確診後立即開始使用
• Cidofovir & Brincidofovir：抗病毒藥物，核准用於CMV感染，動物實驗顯示對正痘病毒屬之感染有療效，未有臨床資料
• Vaccinia immune globulin intravenous (VIGIV)：天花免疫球蛋白，原核准用於天花疫苗的併發症，亦緊急授權於正痘病毒屬之感染

預防

• 避免接觸猴痘流行地區之嚙齒類及靈長類動物，食物須煮熟後食用

• 避免與已知感染者密切接觸，醫院照護人員穿著標準防護裝備(PPE)

• 天花（牛痘）疫苗有助於防範猴痘感染，然我國自1979年停止牛痘接種；目前發展猴痘疫苗接種於高風險工作者，如JYNNEOS及ACAM2000

• 接觸確診者後建議密切觀察21天，一旦有症狀就隔離並接受採檢

References

• 衛生福利部疾病管制署網站
• 世界衛生組織(WHO)網站
• UpToDate

前言

非常感謝大家使用『醫師國考題庫整理與解析：生物化學 第二版』
如果本書有任何不清楚或錯誤的地方
還希望各位讀者能夠告訴我！
我也會將這些勘誤修改的地方放於此處！

1. p203 第13題
   題幹誤植了，正確的題目應該為
   『細胞內DNA複製的過程，為何需要RNA引子(primer)』

2. p213 臨床應用

• Puromycin: 抑制蛋白質的合成（能夠模擬 amino-acyl-tRNA，卡進 ribosome 的 A site）

• Cycloheximidine:
  抑制蛋白質的合成（抑制 peptidyl transferase）

• (此兩者的敘述寫反了)

3. p226 第25題
   如同上點，B和D的描述寫反了

簡介

皮肌炎(dermatomyositis)典型是具有肌肉發炎和特殊皮膚表現的自體免疫疾病，患者也可能合併多樣的系統性侵犯(如間質性肺炎)。

相關檢查與評估

(1) 自體抗體

• myositis-specific autoantibody (包括TIF1-γ、NXP2、MDA5、SAE、Mi2、Jo-1、anti-synthetase等)
• ANA不一定會是陽性

(2) 肌肉侵犯的評估

• 檢測肌肉相關酵素：包括LDH、CK、aldolase、AST等
• 安排肌電圖
• 影像學：MRI能夠協助水腫/發炎/萎縮的狀況
• 必要時可以安排肌肉切片

(3) 皮膚的評估

• 可以安排皮膚切片，典型能看到interface dermatitis、真皮mucin↑、血管旁的淋巴球浸潤等

(4) 肺功能的評估

• 診斷後可以安排肺功能檢查，作為baseline
  未來若出現新的呼吸道症狀，可以再安排肺功能做比較
• 若肺功能懷疑有新的或惡化的間質性肺炎，可考慮安排HRCT

(5) 癌症的評估

• 根據年齡、症狀、實驗室檢查、抗體種類等來決定檢查的安排
• 在台灣，記得要去查鼻咽癌

皮肌炎的診斷

• 通常可以依照典型的臨床表現和相關檢查及評估診斷
• 可以參考EULAR/ACR的classification criteria
  https://rmdopen.bmj.com/content/3/2/e000507

預後

(1) 成人

• 約65-75%能達到長期的存活，主要的死亡原因為癌症、肺部或心臟疾病、感染
• Anti-MDA5：不好的預後指標(快速進展型的ILD)

(2) 兒童

• 約60%會進展成慢性疾病
• 持續性的疾病活性：皮膚 > 肌肉和其他器官

治療

(1) 外用藥物

• 第一線可以考慮用外用類固醇 (可考慮加上外用tacrolimus)
• 做好防曬→雖然大部分患者的光敏感並不嚴重

(2) 系統性用藥

• 肌肉或系統性侵犯

  • 若患者合併顯著肌肉發炎或系統性侵犯，類固醇為第一線用藥
    (通常會合併其他免疫抑制藥物，來達到steroid-sparing的效果)
    (uptodate：優先的選擇包括MTX和azathioprine)
  • 對於單純皮膚型的DM，單用系統性類固醇的效果不一

• 皮膚疾病

  • 在只有皮膚疾病的DM患者，若對於外用類固醇反應不佳時，可考慮加上系統性用藥
  • 若只有輕微的皮膚侵犯，可考慮選擇抗瘧藥(hydroxychloroquine)
  • 若合併較嚴重的皮膚侵犯，可考慮選擇MTX

• 其他治療選項
  若對於上述的治療反應不佳，其他的選項包括rituximab、IVIG、MMF、cyclosporine、tacrolimus、cyclophosphamide等

References

1. Fitzpatrick dermatology 9th edition, p1072-1085
2. Vleugels RA (2020). Cutaneous dermatomyositis in adults: Overview and initial management. Retrieved Jun 24th 2021 from www.uptodate.com
3. Miller ML (2019). Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults. Retrieved Jun 24th 2021 from www.uptodate.com

簡介

皮肌炎(dermatomyositis)典型是具有肌肉發炎和特殊皮膚表現的自體免疫疾病，患者也可能合併多樣的系統性侵犯(如間質性肺炎)。

分類

(1) 典型的皮肌炎：合併肌肉發炎和典型的皮膚表現
(2) Clinical amyopathic dermatomyositis (CADM)

• 典型的皮疹出現超過6個月，但臨床上沒有明顯的肌肉無力症狀

• 可以再分成hypomyopathic DM和amyopathic DM

  • hypomyopathic DM：有實驗室數據或影像學的肌肉發炎證據
  • amyopathic DM：沒有肌肉發炎的證據

• 雖然沒有肌肉無力的表現，這些患者合併系統性疾病以及癌症的風險，似乎不會比典型皮肌炎的患者來的低，因此仍應積極診斷和治療

流行病學

• 雙峰型的年齡分布：第一個高峰在5-14歲，第二個高峰在45-64歲
• 女性較多，約為男性的2-3倍
• 盛行率約為10-20/10萬人

成因與病生理機轉

• 為一種自體免疫的疾病，先天免疫及後天免疫皆有參與

• 相關基因：和HLA-B8、HLA-A0101、HLA-C0701、HLA-B0801、DRB10301、DQA1*0501等有關係

• 環境誘發因子：包括紫外線暴露、感染、惡性腫瘤等

皮膚表現

(1) Sontheimer提出了皮膚型皮肌炎的診斷標準

• 需要符合2個major criteria或1個major加上2個minor
• 皮膚切片符合皮膚型皮肌炎的特徵

(2) Major criteria

• Heliotrope sign
  眼皮出現粉紅或紫色的皮疹，可能合併眼眶旁水腫

• Gottron papules
  分布在指節的紫色或粉紅色丘疹
  可能合併萎縮/色素斑駁/過度角化/潰瘍等

• Gottron signs
  對稱分布的紫紅斑，位於指節/鷹嘴突/髕骨/內踝等
  (幼年型DM→可能會出現色素斑駁/皮膚萎縮的變化)

(3) Minor criteria

• 紫紅色的斑，出現在下列部位(每一部位算一個Minor criteria)
  頭皮/前額線；臉(malar/額頭/下巴)；上胸(V sign)；後頸(Shawl sign)；手臂伸側；手背出現線型條紋；甲周；大腿外側(holster sign)；內踝

• 甲摺出現微血管擴張

• 色素斑駁(poikiloderma)

  • 合併萎縮、皮膚色素脫失、色素沉著、微血管擴張
  • 為皮肌炎的晚期表現，不具專一性

• Mechanic’s hand

  • 一開始的定義為拇指內側/食指和中指側邊的hyperkeratosis和fissure
  • 在有anti-synthetase antibody的患者，表現更為明顯，且可能影響到遠端的指尖
  • 出現Mechanic’s hand的患者，其出現間質性肺病的盛行率較高

• 皮膚鈣化

  • 為皮肌炎的晚期表現，在幼年型DM更為常見(40%)，好發在四肢
  • 相關抗體包括Anti-NXP-2抗體和anti-MDA5抗體

• 皮膚潰瘍

  • 約出現在30%的患者，若出現要特別小心anti-MDA5以及惡性腫瘤
  • anti-MDA5：好發於Gottron papule或Gottron sign的位置

• 搔癢

(4) 其他皮膚特徵

• 線型紅斑(flagellate erythema)
  廣泛條紋型的斑或斑塊，主要出現在背部和腰部
• Red on white pattern
  網狀的白色斑，周邊被擴張的微血管圍繞(可能合併萎縮)
• 口腔黏膜表現
  Ovoid palatal patch (和anti-TIF1-γ有關)、牙齦的微血管擴張等
• 落髮
  廣泛、非斑痕性的
• 脂膜炎
  主要出現在臀部、軀幹、近端肢體
  可能會進展至lipodystrophy或鈣化

肌肉表現

(1) 以對稱性的近端肌肉無力表現

• 80%會在發病後1年內出現肌肉無力的表現
• 主要影響肩膀和骨盆周邊的伸側肌群
• 患者做相關動作(如爬樓梯、從椅子上起來、梳頭等)會有困難

(2) 約20%的患者沒有合併明顯的肌肉無力，稱為CADM

(3) 其他表現包括肌肉痠痛(30%)，若影響呼吸肌，可能合併喘甚至呼吸衰竭

關節表現

• 約30-40%的患者出現關節痠痛(30-40%)
• 只有少數會出現關節炎的變化
• 關節疼痛和關節炎在合併anti-MDA5及anti-synthetase抗體的患者較常見

肺部表現

(1.) 間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)

• 為最常見的表現，造成患者死亡的主要原因，約出現在15-50%的患者
• 較易合併ILD的抗體：anti-synthetase和anti-MDA5
  (註：anti-MDA5常合併快速進展型的ILD，死亡率高)

(2) 其他表現

• 包括肺高壓、藥物造成的肺部發炎等

其他系統的侵犯

(1) 腸胃道

• 少見，可能導因於腸壁的血管病變→潰瘍、穿孔表現

(2) 心臟

• 大部分無明顯臨床表現
• 合併anti-MDA5抗體的患者，較易出現心臟的侵犯

皮肌炎與癌症

(1) 約10-20%的皮肌炎患者合併惡性腫瘤

• 通常在皮肌炎發病後1-2年內出現

(2) 相關的癌症

• 包括乳癌、肺癌、卵巢癌、攝護腺癌、大腸直腸癌、胃癌、胰臟癌等
• 在東亞/東南亞：要記得去檢查鼻咽癌！

(3) 危險因子

• 年紀大、男性、皮膚潰瘍、吞嚥困難、快速發展的肌炎
• 相關抗體包括anti-TIF1γ和anti-NXP2

References

1. Fitzpatrick dermatology 9th edition, p1072-1085
2. Vleugels RA (2020). Cutaneous dermatomyositis in adults: Overview and initial management. Retrieved Jun 24th 2021 from www.uptodate.com
3. Miller ML (2019). Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults. Retrieved Jun 24th 2021 from www.uptodate.com

簡介

川崎氏症(Kawasaki disease)是個系統性的發炎疾病，特別容易影響血管，尤其是冠狀動脈。若沒有即時的治療，約25%的患者會出現冠狀動脈的異常(如動脈瘤)，進而導致心肌梗塞甚至猝死。值得注意的是，COVID-19感染可能會造成類似Kawasaki disease的系統性發炎疾病，稱為multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C)，要記得做鑑別。

流行病學

• Kawasaki disease是個主要發生在兒童的疾患，80%的患者介於6個月到5歲之間
• 男性較多(男女比約3:2)
• 較好發於東亞
  (在日本，5歲以下的兒童約1/80會出現Kawasaki disease)

成因與病生理機轉

(1) 成因

• 並不清楚，可能在有特殊的基因背景下，經由感染所誘發
• 和多基因有關，包括ITPKC、CASP3、BLK、CD40、FCGR2A、ORAI1等

(2) KD造成的血管病變

• 急性期

  • 發燒後兩周內產生
  • 以neutrophilic necrotizing arteritis為主要表現
  • 會導致血管的內層和中層被破壞，血管結構變脆弱，造成動脈瘤

• 亞急性期/慢性期

  • 發燒兩周後出現，可能持續數個月到數年
  • 淋巴球/漿細胞/嗜酸性球/巨噬細胞浸潤
  • 管腔的myofibroblast會增生，進而造成管腔阻塞

臨床表現

(1) 系統性症狀

• 間歇性高燒，在沒有治療的狀況下可能持續1-2周
• 患者可能會非常躁動
• 能夠分成三個主要的時期，分別為急性期(發燒)；亞急性期(燒退後到其他表現緩解)；復原期(亞急性期後，直到ESR回到正常，約發燒後6-8周)

(2) 皮膚表現

• 全身性的皮疹，主要影響軀幹和四肢，可以分成三種主要的型式，分別為Morbilliform、targetoid，以及scarlatiniform (廣泛紅斑)；基本上不會出現水泡或是潰瘍

• 在急性期時，患者可能出現會陰部的紅斑和脫皮

• 手腳掌紅腫

  • 變得紅腫且疼痛，患者可能不敢用手取物或是走路
  • 在手腕和腳踝處可以看到正常皮膚和紅腫處的交界
  • 在發燒後第2-3周可能開始脫皮(從甲周開始→手腳掌)

• 指甲可能會出現Beau lines (第3-6周)

• 打BCG疫苗的位置紅腫

• Kawasaki disease通常不會影響皮膚的血管，因此皮膚切片並不需要安排

(3) 黏膜和其他表現

• 眼睛表現：雙側結膜血管充血、畏光等
• 口腔黏膜表現：嘴唇紅腫乾裂，草莓舌、口腔和喉嚨紅
• 頸部淋巴結腫大：約75%的患者出現，通常是單側
• 其他系統的表現
  KD是個系統性的發炎疾病，其他器官可能也會受到影響，包括心血管(如心肌炎)、關節炎、神經系統等

(4) 併發症

• 若沒有及時給予治療，約25%的患者會出現冠狀動脈的異常，包括冠狀動脈擴張或甚至動脈瘤，可能造成後續的心肌梗塞甚至猝死

相關檢查

(1) 實驗室檢查

• 通常不具特異性，包括白血球升高(neutrophil為主)，貧血、血小板(亞急性期可能會顯著升高)、肝指數略為升高、CRP和ESR升高

(2) 影像學檢查

• 需要密切追蹤心臟超音波(診斷時；發燒後2-3周；發燒後6-8周)
• 冠狀動脈擴張通常發生在發燒後2-3周時

診斷標準

• 發燒超過五天，間歇性高燒

• 以下五個特徵，須符合至少四個，且無法用其他疾病解釋

  • 雙側、非滲出性的結膜充血
  • 口腔黏膜變化：嘴唇紅腫乾裂/咽喉紅/草莓舌
  • 手腳變化：手腳紅腫；亞急性期出現甲周脫皮
  • 全身紅疹：可以是morbiliform/scarlatiniform/targetoid
  • 頸部淋巴結腫大：直徑超過1.5公分

• 若只符合少於4項，但實驗室檢查符合KD→incomplete KD
  (這些患者也需做超音波，並考慮是否治療，因為新生兒的KD常常沒有在急性期表現所有的特徵，但已經有造成冠狀動脈瘤的風險)

病程

• 若在發病十天內給予IVIG和aspirin，約85%患者的發燒和其他臨床表現會快速緩解
• 然而仍有15%的患者在給予上述治療後仍然發燒，需要進一步的治療，這些患者產生冠狀動脈疾患的風險也比較高

治療

• 給予aspirin(80-100mg/kg/d分四次口服)和一劑IVIG (2g/kg)

  • 若在發病10天內給予，可以顯著降低冠狀動脈疾病的風險
  • 治療後通常發燒和臨床症狀會緩解，發炎指數也會下降

• Aspirin的使用

  • 初期會給到高劑量(80-100mg/kg/d)直到燒退後兩天或滿14天
  • 之後就會調成低劑量(3-5mg/kg/d)
  • 若6-8周後沒有心臟異常且發炎指數下降可停藥，但若有冠狀動脈異常則建議繼續使用

• 約15%的患者對於上述治療反應不佳，後續可以考慮加上第二劑的IVIG、系統性類固醇等

• 若患者出現冠狀動脈病變，需要長期在小兒心臟科追蹤

Reference

Fitzpatrick dermatology 9th edition, p2580-2589

簡介

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)是個自體免疫疾病，特徵為慢性、對稱性的多關節炎，長久下來會影響關節的活動，並且影響患者的生活功能。類風濕關節炎也可能合併一些皮膚的變化，本篇筆記會簡單整理這些狀況。

類風濕結節Rheumatoid nodules

(1) 簡介

• 類風濕結節(rheumatoid nodules)是類風濕關節炎最常見的皮膚表現(約25%的RA病人出現)，隨著早期且積極的治療，此狀況也跟著變得較少見

(2) 臨床表現

• 以皮下的結節表現，典型分布在受壓點，包括鷹嘴突、前臂的伸側、阿基里斯腱等
• 併發症包括潰瘍、感染、關節積液、瘻管等；可能需要手術切除

(3) 病理特徵

• 真皮深層至皮下的palisaded granuloma (中間為膠原蛋白的fibrinoid退化)

(4) Rheumatoid nodulosis

• 定義為在只有非常輕微關節表現(沒有慢性滑膜炎或影像學變化)的患者，出現了rheumatoid nodules
  *主要出現在男性，之後可能會進展成症狀明顯的類風濕關節炎

(5) Pseudorheumatoid nodulosis

• 主要在兒童出現，分部主要在前脛/腳背/頭皮
• 患者沒有系統性疾病、RF也通常不會陽性
• 大部分在2年內會緩解，基本上不會進展至類風濕關節炎

MTX相關的皮膚反應

(1) Accelerated nodulosis

• 低劑量的MTX，可能導致原先的RN病灶變紅、變大
• 通常在MTX減量或停藥後預期會改善

(2) 丘疹樣病灶(popular reaction)

• 有些患者使用後會產生群聚、紅色的丘疹；主要分布在肢體近端和臀部

(3) 表淺糜爛或潰瘍

肉芽腫性皮膚疾患

(1) 簡介

• 自體免疫疾病(包括類風濕關節炎)可能會造成反應性的肉芽腫性皮膚疾患，包括Interstitial granulomatous dermatitis (IGD)和Palisaded neutrophilic and granulomatous dermatitis (PNGD)；治療的藥物也可能造成Interstitial granulomatous drug reaction (IGDR)

(2) PNGD

• 特徵為對稱、膚色至紅色的平滑/肚臍樣/結痂的丘疹
• 主要分布在手肘和四肢 (51%上肢，27%下肢，21%軀幹/頭頸)
• 20%或自發性緩解(有些甚至一周內就會消退)
• 治療主要是針對類風濕關節炎本身；外用治療效果不好

(3) IGD

• 通常沒有症狀，對稱分布在上側軀幹的側邊、手臂和大腿的內側；偶而出現在臀部、腹部、胸部和肚臍
• 臨床表現包括帶狀/索狀病灶(軀幹上半)、紅色或紫色的斑或斑塊、廣泛的紅斑、環形斑塊等

Neutrophilic dermatoses

(1) Rheumatoid neutrophilic dermatosis

• 非常罕見的皮膚表現
• 臨床表現為慢性、紅色、界線清楚的蕁麻疹樣斑塊或丘疹
• 切片下會看到很多嗜中性球的浸潤(病理類似Sweet syndrome)

(2) Autoimmune neutrophilic dermatoses syndrome

• 患者會出現蕁麻疹樣病灶，和SLE、RA、Sjogren syndrome有關
• 病灶通常在24小時內消退，但通常不會癢
• 切片下常能看到間質和血管旁的嗜中性球浸潤(沒有血管炎)
• 通常給予免疫調節藥物後會緩解

(3) 乾癬樣病灶

• 在使用TNF-alpha inhibitor後可能會出現乾癬樣的病灶
• 雖然其他使用這類生物製劑的患者也可以產生，RA似乎風險較高
• 通常停藥後會緩解

風濕性血管炎Rheumatoid vasculitis

(1) 簡介

• 少見(<1%)，主要出現在男性、抽菸、病程久、RF(+)的患者
• 主要影響小至中型的血管(病理特徵類似polyarteritis nodosa)
• 最常見的表現為皮膚血管炎，其次為血管炎性的神經病變
• 發作時常會伴隨全身性症狀(發燒/體重減輕)，且抽血急性發炎指數常會升高；患者也常伴隨低補體的狀況

(2) 皮膚風濕性血管炎

• 在風濕性血管炎的患者中，約75-89%會影響到皮膚
• 有些患者會出現小的指頭潰瘍/紫斑/丘疹(Bywaters lesion)

其他

(1) Pyoderma gangrenosum

• 快速進展的疼痛潰瘍、邊緣偏紫/undermined

(2) Felty syndrome

• 特徵為慢性RA、白血球低下和脾臟腫大
• 患者可能會出現下肢潰瘍(有時會類似pyoderma gangrenosum)

(3) 其他表現

• 手掌紅斑、erythromelalgia、自體免疫水泡病、yellow nail syndrome、多型性紅斑、結節性紅斑、蕁麻疹等

Reference

Fitzpatrick dermatology 9th edition, p1146-1151

簡介

Primary cutaneous gamma-delta T cell lymphoma是一種罕見的淋巴癌，其癌細胞為成熟、活化的gamma-delta T細胞。此種淋巴癌的進展快速，且預後差。

流行病學

• 非常罕見，佔所有皮膚T細胞淋巴癌中的1%以下
• 大部分為成人 (中位數約在60歲左右)

病生理機轉

Primary cutaneous gamma-delta T cell lymphoma的癌細胞常會表現V-delta-2。由於這些T細胞具有antigen-presenting的效果，因此有人認為慢性的抗原刺激可能和此類型淋巴癌的產生有關連性。

臨床表現

• 通常以全身散布性、快速進展的斑塊/潰瘍結節表現，好發於肢體

  • 黏膜和其他淋巴結外器官(extranodal site)也常受到影響
  • 但淋巴結/脾臟/骨髓的侵犯並不常見

• 幾乎所有的患者會合併B symptoms→發燒/夜間盜汗/體重減輕

• 患者可能會合併hemophagocytosis，尤其是侵犯皮下脂肪的個案

病理

• 相對於SPTCL，其癌細胞不會只侷限在皮下組織
  通常會影響到表皮和真皮層
  (出現程度不一的epidermotropism→甚至造成水泡和壞死)
• 淋巴癌細胞特徵
  • TCR-gamma/delta (+)、CD3 (+)、CD2(+)、CD56(+)
  • Granzyme B和Perforin通常是positive
  • CD4、CD8、beta-F1、EBER通常是negative

治療與預後

• 因為此狀況相當罕見，目前仍然缺乏隨機臨床試驗
• 治療的方式主要參考peripheral T cell lymphoma, NOS
• 此疾病的進展快速，且常對許多化療的反應不好，因此預後相當差；存活的中位數約在15個月左右。患者若合併皮下脂肪的侵犯，預後更差。

Reference

Willemze R (2020). Primary cutaneous T cell lymphoma, rare subtypes. Retrieved Sep 3rd 2021 from www.uptodate.com

簡介

皮脂腺癌(sebaceous carcinoma)是一個不常見的皮膚腫瘤，可以根據長的位置分為眼眶型(periorbital)和眼眶外(extraorbital)兩個大類。

流行病學

• 發生的平均年齡約60到70歲
• 性別：男女比例差不多
• 種族：白種人較亞洲人常見

病生理機轉

• 大部分不明
• 部分患者可能和放射線、免疫抑制、Muir-Torre syndrome有關係

臨床表現

(1) 簡介

• 主要根據出現的位置，可以分成periorbital和extraorbital
  (根據SEER database：38.7%位於眼眶旁，40.8%位於眼眶外的頭頸部；19.9%位於其他部位)

(2) 眼眶旁的皮脂腺癌(periorbital sebaceous carcinoma)

• 主要源自meibomian glands
  (為特化的皮脂腺，位於tarsal plate，能夠分泌含脂質的物質到眼皮邊緣)
• 患者常以無痛、紅色至粉色的眼瞼丘疹或結節表現
  (容易被當成霰粒腫chalazion)
• 患者也可能以廣泛的紅腫併眼瞼增厚表現(pseudoinflammation)
  (容易被當成角結膜炎或眼瞼結膜炎)
• 何時要懷疑為眼眶旁的皮脂腺癌？
  反覆的霰粒腫、眼瞼增厚、睫毛脫落、眼瞼外翻、眼瞼潰瘍等

(3) 眼眶外的皮脂腺癌

• 最常見為頭頸部，且容易和Muir-Torre syndrome有關聯
• 通常以無痛、粉紅或黃色的結節表現

(4) 轉移

• 最常見為局部淋巴結轉移

  • 上眼瞼會轉移到耳前或腮腺淋巴結；下眼瞼則會到下頷或頸部淋巴結
  • 根據SEER database，眼眶旁的皮脂腺癌轉移率約4.4%，眼眶外則為1.4%

• 遠端轉移
  主要會到腮腺、肝臟、肺臟、骨頭等

腫瘤分期

(1) 眼眶旁皮脂腺癌

• T stage
  T1：小於等於5mm；T2a；介於5-10mm，T2b；介於10-20mm
  T3a：大於20mm；T3b：腫瘤移除需要摘除眼球或切骨頭
  T4：無法手術切除

• N stage
  N0沒有局部淋巴結轉移，N1有局部淋巴結轉移

• M stage
  M0沒有遠端轉移，M1有遠端轉移

(2) 眼眶外皮脂腺癌
基本上參考頭頸部皮膚鱗狀細胞癌的分期

評估

(1) 評估患者是否有Muir-Torre syndrome的可能性

• 評估是否有家族史、評估是否有腫瘤相關症狀
• 組織學染色，評估是否有MLH1、MSH2、MSH6等突變

(2) 影像學

• 若患者有局部淋巴結腫大或轉移；或是病理切片有一些aggressive的特徵(如神經侵犯、分化差)，建議安排CT (±PET)

(3) 前哨淋巴結切片

• 目前證據有限，根據SEER database，眼眶旁的皮脂腺癌轉移率約4.4%，眼眶外的皮脂腺癌則為1.4%
• 若為眼眶外，通常不需要常規進行；若為眼眶旁，目前仍無定論(通常期別較高或腫瘤較大要考慮安排)

治療

• 手術切除：考慮做Mohs surgery
• 放射線治療：適合在復發的病灶(切除後再加放療)、轉移或無法切除的個案

預後

• 眼眶旁皮脂腺癌的局部淋巴結轉移機率較高
• 眼眶旁和眼眶外皮脂腺癌，兩者的腫瘤相關死亡率，兩者差不多

References

1. Fitzpatrick dermatology 9th edition, p1851-1853
2. Kyllo, Rachel L., Kimberly L. Brady, and Eva A. Hurst. "Sebaceous carcinoma: review of the literature." Dermatologic Surgery 41.1 (2015): 1-15.
3. Uptodate

簡介

Wells syndrome，又稱為eosinophilic cellulitis，是一種罕見的皮膚發炎疾病，為一種反覆發作的肉芽腫性皮膚炎，合併嗜酸性球的增加。

成因

• Wells syndrome的成因目前仍不清楚
• 可能是對內在/外在刺激因子所產生的hypersensitivity
• 潛在的誘發因子包括昆蟲叮咬、病毒/細菌感染、藥物、疫苗等

臨床表現

• 病程發展

  • 先以局部的紅腫表現(偶而以環狀斑塊表現)
  • 接著發展成大的水腫斑塊，合併紫色的邊緣
    也可能合併水泡的表現

• 病灶可能為單顆或多顆，主要分布於軀幹和肢體

• 患者可能合併系統性症狀，最常見為疲倦
  (只有少部分會出現發燒)

• 通常病灶會在數周到數個月緩解，但可能之後會再復發

診斷

(1) 血液檢查

• 超過50%的患者會觀察到周邊嗜酸性球增加

(2) 皮膚切片

• 看到真皮層有廣泛的eosinophil和histiocyte浸潤
• 明顯的dermal edema
• 並出現典型的flame figure
  (Eosinophil major basic protein surrounding collagen fiber)

鑑別診斷

• 早期病灶：蕁麻疹、丹毒、蜂窩組織炎
• 若出現bullae則要和pemphigoid區分
• 晚期病灶會轉為plaque，要和morphea鑑別

治療

• 通常給系統性類固醇後，會有顯著的改善
• 若反覆發作和持續的個案，則可考慮給低劑量類固醇(維持劑量)
• 其他治療選擇包括minocycline、dapsone、griselfulvin、抗組織胺等

Fitzpatrick dermatology

簡介

慢性黏膜皮膚念珠菌病(Chronic mucocutaneous candidiasis，CMC)包含了一群異質性高的疾病，共同特徵為慢性的皮膚/指甲/黏膜念珠菌感染。這些患者的念珠菌感染對於外用治療效果不好，但也不太會造成侵襲性的感染。CMC導因於免疫系統的缺陷，部分患者可能合併自體免疫的表現。

Classic form：CMC合併自體免疫

(1) 病生理機轉

• 大部分的個案為AIRE(autoimmune regulator)的缺乏

  • AIRE異常會導致T細胞表現autoreactive的TCR→誘發自體免疫
  • AIRE在自我耐受(self-tolerance)的維持扮演重要角色
  • AIRE的突變會導致自體免疫，尤其以內分泌器官最常受到影響
  • 有些患者可找到IL-17和IL-22的自體抗體，可能和反覆念珠菌的感染有關

• 少部分的個案導因於STAT1的功能增強型突變

  • 為Interferon受體傳遞路徑的重要的轉錄因子
  • STAT1的功能增強型突變會導致下游INF-gamma、IL-17和IL22的分泌減少，進而影響Th1和Th17的反應

(2) APECED

• 全名為Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy，又稱為autoimmune polyendocrine syndrome type I (APS-I)
• 為體染色體隱性的疾病，導因於AIRE的功能缺失型突變
• 臨床表現多樣，容易造成診斷上的延遲
  (發病可以從2個月到超過18歲都有可能)
  (念珠菌感染約5歲左右出現；內分泌異常則可能12-13歲才出現)
• 臨床表現

  • triad：慢性皮膚黏膜的念珠菌感染、副甲狀腺功能低下、腎上腺衰竭

  • 念珠菌感染：主要影響口腔/指甲/皮膚；少數影響到食道、陰道、腸胃道等；主要的致病原為candida albicans

  • 副甲狀腺功能低下：最常見的內分泌異常，以低血鈣和低血鎂為表現

  • 腎上腺衰竭：15歲時，約60%的患者會出現

  • 其他臨床表現包括其他的內分泌異常(如T1DM、甲狀腺低下等)；其他自體免疫表現(如白斑、圓禿、惡性貧血)

  • 慢性的念珠菌感染可能造成角結膜炎(可能導致失明)、食道窄縮、口腔及食道的鱗狀細胞癌

(3) STAT1突變的CMC

• 為體染色體顯性遺傳，導因於STAT1的功能增強型突變
• 患者會出現反覆的口腔/皮膚/指甲念珠菌感染；患者也容易出現鼻竇炎/肺炎/毛囊炎等
• 約半數的患者出現甲狀腺功能低下、發炎性大腸疾病樣疾病(IBD-like disease)、自體免疫性血球低下

其他基因缺陷造成的CMC

(1) IL-17免疫缺陷的CMC

• IL-17的缺陷，包括IL-17RA、IL-17RC、IL-17F和ACT1等，會造成患者容易產生反覆的念珠菌感染。此外，這類患者也容易出現嚴重的細菌性感染，包括Staphylococcus和Mycobacteria

(2) 其他相關基因

• 包括Lyp、Dectin-1、Toll-like receptor 3等

診斷

(1) 何時要懷疑CMC

• 慢性、非侵襲性的皮膚及黏膜念珠菌感染，合併自體免疫(尤其是內分泌系統)，就要考慮到CMC的可能性

(2) 診斷

• 確診需要靠基因檢測
• 相關實驗室檢查
  • CBC/DC、免疫球蛋白、T/B/NK cell的數量、T細胞功能等
  • 評估內分泌的功能(副甲狀腺和腎上腺)
  • 評估Vitamin B12/folate/鐵/肝功能等

治療

(1) 抗黴菌治療

• 患者需要長期使用系統性的抗黴菌藥物，來治療並減少復發
• 常見的治療選擇包括azole類藥物(如fluconazole)

(2) 內分泌疾病治療

• 副甲狀腺功能低下：監測鈣和鎂離子，必要時補充
• 腎上腺功能低下：必要時補充相關激素

(3) 其他

• 若合併嚴重的抗體缺乏，可能需要補充IVIG

Reference

Roifman CM (2019). Chronic mucocutaneous candidiasis. Retrieved Jun 26th 2021 from www.uptodate.com
Fitzpatrick dermatology 9th edition, p2399-2401

簡介

在纖維母細胞(fibroblast)的疾患中，大概可以分成三個大類，分別是Fibrosis (fibroblast增生)、Sclerosis (製造過多collagen)、以及Mucinosis (製造過多mucin)。其中，lichen myxedematosus為同時合併了fibrosis和mucinosis的狀況，可以分成generalized和localized兩大類。本篇筆記主要整理localized lichen myxedematosus。

分類

• 可以分成generalized和localized兩個類型

• Generalized form：為scleromyxedema

• Localized form：包括discrete papular lichen myxedematosus、acral persistent papular mucinosis、self-healing papular mucinosis、cutaneous mucinosis of infancy以及nodular lichen myxedematosus

Discrete popular lichen myxedematosus

(1) 罕見的疾病，在男性較多

(2) 臨床表現

• 2-5mm，雙側對稱，紅至紫色的丘疹
• 主要影響軀幹和四肢近端(不太會影響臉)
• 緩慢進展，但不會有系統性的侵犯
• 有些患者可能合併有HIV的感染

(3) 預後良好，但是不太會自發性緩解

Acral persistent papular mucinosis

• 蠟狀、皮膚色的丘疹，主要出現在手、手腕、前臂的伸側
• 不會有系統性侵犯，也不會自發性緩解

Self-healing papular mucinosis

• 罕見的類型，可以分成幼年型和成年型

• 臨床表現基本上和discrete papular lichen myxedematosus相近

• 患者會急性出現許多丘疹和斑塊，可能合併系統性症狀(如發燒/關節痛)

• 此狀況的特點為自發性緩解，時間約2個月到2年不等

Cutaneous mucinosis of infancy

• 被認為是discrete papular lichen myxedematosus或acral persisitent papular mucinosis的兒童類型
• 為紅色或膚色的丘疹，出現在軀幹和四肢，不會有系統性侵犯

Nodular lichen myxedematosus

• 病灶為硬、膚色的結節(通常>6mm)，主要分布在軀幹和四肢
• 個案很少，不會有系統性的侵犯

References

1. Cárdenas-Gonzalez, Ramiro Eugenio, Maira Elizabeth Herz Ruelas, and Jorge Ocampo Candiani. "Lichen myxedematosus: a rare group of cutaneous mucinosis." Anais brasileiros de dermatologia 94.4 (2019): 462-469.
2. Fitzpatrick dermatology 9th edition, p1166-1169

皮膚利什曼原蟲症(CL)

(1) 局部皮膚利什曼原蟲症(localized cutaneous leishmaniasis，LCL)

• 最輕微的感染型態，絕大多數的感染個案以此形式表現

• 大多數的個案會在一年內自行痊癒，稱為急性LCL；但部分個案可能會持續超過一年，則稱為慢性LCL

• Old world LCL

  • 病灶的型態相當多樣，初期為紅色的丘疹，會數周時間內會慢慢擴大，表面可能會出現潰瘍或痂皮(火山口樣)
  • 可以依照臨床表現，分成Moist type (主要為L. major)和Dry type (主要為L. tropica)
  • 其他被報導過的表現包括乾癬樣/濕疹樣/環形/zosteriform/
    verrucous/keloidal
  • 不同種類的利什曼原蟲可能有特殊的型態，但無法直接由臨床做病原體的確認，還是需要後續的分子技術分析

• New world LCL

  • 最常見的型態為單一潰瘍，分布在暴露的區域
    其他的表現和Old world LCL相當接近
  • L. mexicana和L. guyanesis只會造成皮膚表現
    L. braziliensis和L. paramensis則可能會進展至MCL
    (L. braziliensis持續時間較久，也較易產生Sporotrichoid spreading)
  • Chiclero ulcer：耳朵的LCL，耳殼的慢性潰瘍表現，導因於L. Mexicana

• 併發症

  • 次發性細菌感染、疤痕可能影響功能和外觀
  • 在New world LCL，部分患者可能會進展至MCL

(2) Leishmaniasis recidivans

• 罕見的慢性LCL，約佔LCL的3-10%
• 致病原：主要為Old world的L. tropica；部分New world也可以造成
• 在完全或部分癒合的LCL病灶周邊，出現紅色/脫屑的丘疹，且常帶有apple-jelly的特徵
• 可能和休眠的病原體(可潛藏長達15年)，經刺激(如創傷/外用類固醇等)活化有關係

(3) Lupioid leishmaniasis

• 臨床表現類似discoid lupus或lupus vulgaris，主要分布在臉部
• 不易診斷，常常會造成治療的延遲

(4) 廣泛皮膚性利什曼原蟲症 (Diffsue CL，DCL)

• 又稱為pseudolepromatous leishmaniasis，主要出現在無法對利什曼原蟲產生足夠的免疫力，導致散布性的感染，臨床和病理相當類似lepromatous leprosy

• 造成的菌種包括
  Old world：L. aethiopica
  New world：L. amazonesis、L. braziliensis、L. guyanensis、L. mexicana

• 在蘇丹和伊索比亞，約20%的感染個案以DCL表現

• 在免疫抑制的個案，如HIV感染者，患者可能會出現超過200個以上的病灶

• 患者會先產生典型的LCL病灶，接著出現散布性的非潰瘍性結節(主要分布在暴露的部位)，病灶可能彼此融合；病程慢性，且治療後容易復發
  (為Leonine face的鑑別診斷)

黏膜利什曼原蟲症(Mucocutaneous CL，MCL)

• 約10%的LCL患者會進展至MCL，特徵為黏膜的侵犯，包括鼻、咽部、頰黏膜的侵犯

• 致病原主要為New world leishmaniasis；主要集中在玻利維亞、巴西、祕魯等國家

• 通常在原發病灶緩解後1-5年後產生 (少數原發性病灶仍存在)

• 可能經由血液/淋巴傳播，或是局部直接侵犯

• 臨床表現

  • 患者可能出現鼻塞/流鼻血/鼻炎/鼻中膈潰瘍等
  • 若沒有治療，患者可能會進展至鼻中膈穿孔、鼻樑塌陷；也可能造成鼻子和咽部的嚴重潰瘍(espundia)

• 併發症包括次發性感染、咽部阻塞、呼吸衰竭等

內臟利什曼原蟲症(Visceral CL，VCL)

• 主要分布在熱帶和亞熱帶，尤其是孟加拉、伊索比亞、印度、尼泊爾、巴西和蘇丹

• 主要的致病原為L. donovani、L. chagasi、L. infantum

• 感染後，原蟲會經由血液散布至網狀內皮系統，潛伏期變異度大

• 臨床表現

  • 主要為持續的高燒、白血球低下，貧血、脾臟腫大以及黃疸
  • 其他症狀包括消瘦、足部燒灼感(周邊神經病變)、肝臟異常、流鼻血、血小板低下和淋巴結腫大
  • 皮膚病灶在晚期出現，特徵為色素沉著的斑，分布在太陽穴/唇周/腹部/手/腳→因此又被稱為黑色病(Kala-azar)
  • 若沒有治療，2年內的死亡率可以高達100%

其他型態的利什曼原蟲症

(1) Post-Kala-Azar dermal leishmaniasis

• 非常罕見，主要在蘇丹和印度出現

• 為VL的皮膚表現，通常在VL緩解後數月到數年後產生

• 患者可能會出現多形性(polymorphic)或斑(macular)的皮膚病灶

(2) Viscerotropic leishmaniasis

• 主要由L. tropica所造成
• 患者以發燒、倦怠、不等程度的血液和肝臟腸胃道變化表現
• 皮膚通常不會受到影響

(3) Leishmanid

• 是一種id reaction，以全身性、沒有症狀的對稱丘疹
• 可能出現在急性LCL或是leishmaniasis recidivans的患者
• 通常在出現後8周左右緩解

(4) Cryptic leishmaniasis

• 不論是皮膚或內臟型的利什曼原蟲症，都可能以非常輕微甚至沒有明顯症狀來呈現

Reference

Fitzpatrick dermatology 9th edition, p3223-3238

簡介

利什曼原蟲症為利什曼屬的原蟲所造成的感染，主要經由白蛉(sandfly)所傳播，是全世界第三常見的病媒傳染疾病(僅次於瘧疾和登革熱)。

流行病學

• 是相當常見的病媒傳染疾病，每年約有160萬新的個案

  • 20萬-40萬為內臟利什曼原蟲症(visceral leishmaniasis，VL)
  • 70萬-120萬為皮膚利什曼原蟲症(cutaneous leishmaniasis，CL)
  • 全世界目前約有1200萬人正被感染

• 主要出現在熱帶和亞熱帶地區

  • CL：主要分布在南美洲、北非、中東-西亞
    (阿富汗、阿爾及利亞、巴西、哥倫比亞、哥斯大黎加、伊索比亞、伊朗、祕魯、蘇丹、敘利亞)
  • VL：主要分布在孟加拉、巴西、伊索比亞、印度、南蘇丹、蘇丹
  • MCL：皮膚黏膜型利什曼原蟲症，主要分布在玻利維亞、巴西、祕魯

病原體介紹

(1) 利什曼原蟲為雙型性的原蟲，主要經由雌的白蛉傳播

• Promastigote：為梭狀、單鞭毛的型態 (在白蛉腸道的型態)
• Amastigote：為圓形、無鞭毛的型態 (被巨噬細胞吞噬後的型態)

(2) 生活史

• 白蛉叮咬人體後，promastigote進入人體
• 被巨噬細胞吞噬後，會在胞內轉為amastigote，並感染其他組織和細胞
• 當白蛉吸血時，同時會攝入被感染的巨噬細胞
• 細胞被破壞後amstigote會被釋出，轉變為promastigote
• 在腸道內複製，並進入白蛉的食道和唾腺中，於吸血時進入人體

(3) 自然宿主

• 可以感染多種野生動物和家畜
• 在某些類型的利什曼原蟲(如L. donovani)，以人類為主要的宿主

(4) 利什曼原蟲的分類

• 可以分成所謂的”old world”和”new world”利什曼原蟲
• Old world leishmania：主要分布在東半球(亞洲、非洲等地)
• New world leishmania：主要分布在中南美洲

臨床表現總論

• 利什曼原蟲症的臨床表現多樣，取決於利什曼原蟲的種類、患者的免疫狀態、基因型態等

• 臨床表現可以分成幾個主要的型態，分別為皮膚利什曼原蟲症(CL)、黏膜型利什曼原蟲症(MCL)、內臟型利什曼原蟲症(VL)等，細節可以參考連結

診斷

• 經由抹片、病理切片、培養的方式來確認利什曼原蟲的存在
  (內臟型：可以考慮做脾臟/淋巴結/骨髓切片)

• 病理特徵

  • 廣泛發炎細胞浸潤：以histiocyte為主；散在的巨噬細胞/淋巴球/漿細胞
  • 能看到胞內的amastigote (稱為Leishman-Donovan bodies)
    (染Giemsa stain後，能夠讓病原體更容易看到)
  • 在急性病灶比較容易看到病原體的存在；隨著進入慢性期，主要看到tuberculoid granuloma

• 培養
  為診斷的黃金標準，但是敏感度並不高
  後續可以再經由PCR的技術，做出更進一步的鑑定

• Montenegro skin test
  類似TB的tuberculin test，將死掉的promastigote注射到真皮，並評估是否曾經暴露到利什曼原蟲。(無法區分是現在還是過去曾感染)

治療

• 需要根據疾病嚴重度、致病原、宿主狀態等，選擇合適的藥物

• 局部治療
  若只有少數皮膚病灶，可以考慮手術/雷射切除、冷凍治療、電燒、光動力療法、外用paromomycin藥膏、傷口濕敷療法等

• 系統性治療

  • 根據感染的致病原，選擇合適的藥物
  • 常見的藥物選擇包括sodium stibogluconate、meglumine antimoniate、Amphotericin B、pentoxifylline、pentamidine等

Reference

Fitzpatrick dermatology 9th edition, p3223-3238

簡介

砷(arsenic)中毒可以分成高劑量的急性中毒和低劑量的慢性暴露，兩者的臨床表現具有差異。在急性、高劑量的暴露下，患者可能會產生系統性的毒性和死亡；在慢性、低劑量的暴露下，患者可能會出現亞急性的毒性，並以皮膚癌、周邊神經病變、糖尿病、心血管疾病等表現。

砷的來源

(1) 簡介

• 砷被歸類在類金屬(metalloid)，其具有介於金屬和非金屬的特性
• 元素砷在環境中少見，大部分以砷化物的形式存在
• 可以再區分為有機、無機、砷化氫(AsH3)三個型式
• 其中，以三價砷(arsenite)的化合物最具有毒性
  (但arsenobetaine(fish arsenic)、arsenocholine和arsenosugars會被人體快速排泄，因此其毒性被認為可以忽略)

(2) 暴露來源

• 可能來自火山爆發、飲用水、職業上的暴露等
• 飲用水：尤其是孟加拉、印度；環境中的砷滲入水井，進而導致水中含有的砷含量提高，進而造成慢性的砷暴露
• 飲食攝入：可能來自含砷殺蟲劑的殘留、染污的水、染污的米等

砷的代謝

• 砷會快速被紅血球吸收，並且被分布在其他組織中

  • 會先分布到肝臟/腎臟/肌肉/皮膚→最後到其他組織(含腦部)
  • 砷也可以通過胎盤，在胎兒體內堆積

• 單一劑量的暴露後，通常在30-60分鐘達到濃度的高點
  (由於排除快速，血液檢測的幫助有限，需要依靠尿液檢測)

• 三價砷通常會經由甲基化作用，代謝為MMA和DMA→尿液排除

• 慢性的砷暴露，會累積在頭髮、指甲、皮膚，以及富含cysteine蛋白的組織

急性砷中毒

可能是攝入或吸入高濃度的砷，症狀可能會在數分鐘至數小時出現

(1) 相關症狀

• 腸胃道：噁心、嘔吐、腹痛、嚴重水瀉

• 在嚴重中毒的患者，呼吸和糞便可能會出現大蒜味

• 患者可能會QT prolong→Torsades de pointes

• 部分個案可能出現急性腦病變→瞻妄、休克、昏迷、癲癇

• 腎臟損傷：導致蛋白尿/血尿/急性腎小管壞死/無尿

• 更嚴重的個案，可能出現心律不整、休克、ARDS、甚至死亡

(2)暴露後的變化

• 若嚴重中毒個案撐過急性期，可能會在接下來的一周內出現肝炎和全血球低下；並在接下來的1-3周出現周邊感覺及運動神經病變
• 其他較晚期才出現的變化包括皮膚變化(落髮/全身性macular rash、口腔潰瘍)、呼吸症狀(乾咳)、指甲變化(Mees line)

慢性砷暴露

• 可能源自職業暴露、環境暴露(飲用受汙染的水)等

• 患者的發病不明顯(insidious onset)，診斷較為困難
  主要的症狀包括皮膚、神經、癌症風險增加等

• 皮膚病灶

  • 皮膚色素變化(色素沉著或色素脫失)
  • 皮膚過度角化/脫屑 (尤其是手腳掌)
  • 皮膚癌風險增加(包括鱗狀細胞癌和Bowen’s disease)
  • 烏腳病(blackfoot disease)：周邊血管疾病合併壞疽
  • 急性中毒後，可能產生斑丘疹(尤其是對摩處)、指甲變化(Mee’s line)、指甲旁的色素沉積等

• 神經學表現

  • 最主要是對稱性的多發性感覺運動神經病變

    • 可以是急性中毒後1-3周產生；也可能是慢性暴露後慢慢產生
    • 通常感覺症狀會先出來(麻、針刺感) (先腳掌→手)
    • 更嚴重的患者可能出現嚴重疼痛，影響走路
      患者也容易出現小腿的痙攣
    • 症狀持續進展可能會出現，患者可能出現手腳遠端的溫痛覺及觸覺下降，對稱性無力、深部肌腱反射下降

  • 少數患者可能出現腦病變
    包括認知功能受損、混亂、幻覺、躁動、記憶障礙

• 癌症

  • 皮膚癌：多發性鱗狀細胞癌、多發性基底細胞癌等
  • 膀胱癌、腎臟transitional cell cancer、肺癌、肝臟血管肉瘤(hepatic angiosarcoma)

• 心血管
  可能會造成高血壓和QTc延長

• 肝臟
  可能和肝臟的血管肉瘤有關；有些研究發現患者出現肝腫大、肝門靜脈高壓等狀況

• 內分泌
  有些研究指出慢性暴露會增加糖尿病的風險

• 呼吸
  會增加呼吸症狀(如咳嗽、喘、咳血)的風險，也可能降低肺功能

• 生殖與發育
  無機砷能夠穿過胎盤，因此可能會造成發育的問題
  可能會增加新生兒死亡率、自發性流產、死產、早產等問題

診斷

(1) 砷的暴露病史以及相關的臨床表現
(2) 體內的砷濃度

• 尿液
  • 近期暴露的指標 (無機砷→MMA、DMA→尿液排除)
  • 然而，若在48-72小時前攝入無毒性的”fish arsenic” (如魚/貝/海草)，會導致尿中的砷顯著增加(檢測前應避免)
  • 由於砷會被快速被代謝，因此不適合做為長期暴露的指標
• 毛髮與指甲
  無機砷會被毛髮以及指甲所吸收，適合用於過去暴露的指標
  (然而，砷可能出現在空氣或粉塵→接觸頭髮後可能不易移除，進而造成誤判)

(3) 急性暴露的評估

• 急性攝入，可能在KUB上看到radiopaque的物質
• EKG：評估是否有QT prolong和心律不整
• 評估尿液的砷濃度 (可計算As/creat. ratio) (需排除近期的海鮮攝入)
• 治療期間，監控24小時的尿砷 (評估排除量的變化)

(4) 慢性暴露的評估

• 可以考慮評估尿液、毛髮、指甲的砷濃度
• 評估CBC/DC、肝腎功能、EKG、尿液
• 如果有周邊神經病變的症狀，考慮安排NCV/EMG

治療

(1) 停止更多的砷暴露
(2) 急性中毒

• 除汙(decontamination)
  皮膚除汙：將染污的衣物移除/清潔
  腸胃除汙：有爭議，砷不太會吸附在活性碳上
• 監測並穩定生命徵象、補充輸液
• 考慮給予螯合劑
  若無法口服，可以考慮dimercaprol或DMPS
  若可以口服/中毒較輕微：可以考慮DMSA (succimer)

Goldman RH (2020). Arsenic exposure and poisoning. Retrieved Jun 19th 2020 from www.uptodate.com

簡介

冷凝纖維蛋白原血症(cryofibrinogenemia)為遇冷後沉澱的纖維蛋白原或相關產物，只會存在於血漿(plasma)中(不會出現在血清serum)。

流行病學

• 通常是沒有臨床症狀
• 2-9%的健康人可能就有冷凝纖維蛋白原，但通常量很少(<50mg/L)

成因

(1) 原發性(essential)

(2) 次發性

• 合併其他疾病或藥物使用
• 常見的因素包括惡性腫瘤、感染、自體免疫疾病等
• 可能會合併冷凝球蛋白血症(cryoglobulinemia)

臨床表現

(1) 皮膚表現

• 通常在遇冷之後產生皮膚症狀，最常見為紫斑(palpable purpura)
  (切片下能夠看到leukocytoclastic vasculitis)
• 其他皮膚表現包括潰瘍、livedo racemosa、Raynaud phenomenon、cold urticaria、pernio等；有些患者會出現類似calciphylaxis的變化
• 分布：主要在接觸冷的區域(手/腳/臀部/耳/鼻)產生

(2) 系統性症狀

• 患者常會出現發燒、全身倦怠等表現
• 其他器官的侵犯包括血管、腎臟、肌肉骨骼、神經等
  (cryofibrinogen濃度越高，越容易產生栓塞的事件，如中風和心肌梗塞)

診斷

在血液中偵測出cryofibrinogen的存在

• 要記得是檢測plasma，而不是serum
• 要同時鑑測冷凝球蛋白(cryoglobulin)

治療

(1) 生活型態調整

• 戒菸、避免暴露冷、避免使用血管收縮藥物

(2) 原發性

• fibrinolytic：可考慮stanozolol(合成的雄性素)
• 免疫抑制：可考慮類固醇合併aspirin；或是合併其他免疫抑制劑
• 若患者合併高濃度的cryofibrinogen，可考慮血漿置換

(3) 次發性

• 治療underling的疾病，能夠帶來臨床症狀的改善

Reference

Fitzpatrick dermatology 9th edition, p2607-2609

冷對皮膚傷害的分類

可以根據是否冷凍(freezing)，分成兩大類

• Freezing cold injury：如frostbite

• Non-freezing cold injury
  包括發紺、Pernio、Raynaud phenomenon等
  組織溫度降到『0到15度』數小時到數天產生

(註：frostbite和pernio翻成中文都是凍瘡，但兩者是完全不同的狀況)

本篇筆記內容主要介紹non-freezing cold injury

冬季乾(winter xerosis)

• 長時間暴露冷的環境會導致皮膚乾燥，主要出現在下肢

• 患部會出現乾癢、角質層裂開等變化

• 誘發因子包括異位性皮膚炎、魚鱗癬、年齡增加、過度清洗等

Pernio

(1) 簡介

• Pernio，又稱做chilblain，是一種局部的發炎病灶，導因於持續暴露在寒冷的環境中(潮濕和風會讓狀況更明顯)

(2) 病生理機轉

• 可能和血管對冷的反應異常、小創傷等有關係

(3) 臨床表現

• 最常見於兒童、女性、低BMI的患者
• 通常在春天時緩解，並在冬天時復發
• 患者會急性產生單個或多個，紅色至紫色的斑/丘疹/斑塊
• 病灶可能會癢、灼熱感、或疼痛；嚴重者甚至會起水泡和潰瘍
• 病灶典型的位置為腳指；但手指/腳踝/鼻子/耳朵也可能產生
• 病灶通常在1-3周緩解，但可能會持續更久

(4) Equestrian chilblains

• 通常在年輕女性，於冬天長時間騎馬出現；患者會出現紫紅色、會痛的斑塊，位置在大腿和小腿的外側。

(5) 次發性的凍瘡

• 包括凍瘡樣狼瘡(chilblain lupus erythematosus)、骨髓增生疾患、自體免疫疾病、hyperviscosity syndrome、冷凝球蛋白血症、病毒感染(如COVID-19)等
  (病程長、溫暖的月份出現、老年時期才出現→小心次發性的成因)

(6) 預防與治療

• 預防最重要的就是做好保暖、戒菸等
• 以症狀治療為主，包括休息和保暖、外用中效力類固醇
• 第二線的療法可以考慮鈣離子通道阻斷劑CCB
• 第三線的療法可以考慮aspirin、pentoxifylline、nicotinamide等
• 治療次發性的成因

Cold urticaria

(1) 是一種物理性蕁麻疹
(2) 臨床表現

• 和一般蕁麻疹相同，但主要出現在局部接觸到冷的部位
  (通常在回溫之後產生)
  (3) 成因
• 可以是原發性，也可能次發於其他系統性疾病(如自體發炎疾病、冷凝蛋白球血症等)
  (4) 病生理機轉
• 主要和IgE有關係；組織胺是重要的介導因子

(5) Familial cold urticaria

• 是一種自體發炎疾病，在兒童時期會發病。

• 患者在碰到冷的環境後(如吹到冷風)，會出現蕁麻疹/頭痛/發燒/關節痛/白血球升高/口腔黏膜腫脹等表現。

(6) 診斷

• 將冰塊包裹後放在病人的皮膚上，回溫後可以看到膨疹(wheals)

(7) 預防與治療

• 避免接觸到寒風還有在冰水中游泳
• 第一線治療可以考慮二代抗組織胺(可用到4倍標準劑量)
• 其他可考慮一代抗組織胺、H2 blocker、montelukast、omalizumab等

Cold panniculitis

(1) 冷也可能造成皮下脂肪的發炎反應，也就是脂膜炎
(2) 臨床表現

• 比較容易出現在兒童

• 分布位置較常見於臉頰和下肢(註：位於臉頰的cold panniculitis和吃冰棒有關係，又稱為popsicle panniculitis)

• 以疼痛、紅的皮下結節表現；大約在接觸後1-3天產生
  (可能會導致脂肪細胞壞死；病灶緩解後可能會有點凹陷)
  (這樣的原理被應用在冷凍融脂上)

(3) 診斷

• 可以做ice cube challenge，將冰塊包裹後，放在皮膚上10分鐘，約在12-18小時後會產生紅色的皮下斑塊
• 切片主要是看到lobular panniculitis

(4) 治療

• 症狀治療為主；病灶通常在2-3周後緩解

其他和冷相關的皮膚疾患

• Sclerema neonatorum和subcutaneous fat necrosis of the newborn
• Raynaud phenomenon
• Cryoglobulinemia
• Livedo reticularis
• Erythromelalgia
• Acrocyanosis

Reference

Fitzpatrick dermatology 9th edition, p1672-1678

皮膚對冷的生理反應

• 當外界溫度下降，下視丘的溫度調節中樞會發出訊號，讓身體保留熱能

• 當皮膚遇到冷後，血管會快速收縮，減少血流進入皮膚表面，進而減少熱量的喪失，維持中樞體溫

• 但當皮膚遇冷時間過長時，皮膚反而會出現血管舒張，避免皮膚因長期血管收縮而壞死，此現象稱為hunting reaction of Lewis

• 若接觸冷的時間更久，肢體的動靜脈會收縮，減少微血管灌流、肢端缺氧、產生小血栓及周邊組織傷害

• 降溫的速度和組織的傷害有關，Slow freezing會造成冰晶在細胞外生成；fast freezing則會造成細胞內的冰晶；解凍回溫(thawing)也可能造成組織的傷害(慢速回溫可能會讓冰晶更大、傷害更多)。

分類

可以根據是否冷凍(freezing)，分成兩大類

• Freezing cold injury：如frostbite

• Non-freezing cold injury：包括發紺、Pernio、Raynaud phenomenon等

(註：frostbite和pernio翻成中文都是凍瘡，但兩者是完全不同的狀況)

本篇筆記內容主要介紹freezing cold injury

Freezing cold injury-frostbite

(1) 定義

• 組織暴露到非常冷的空氣/液體/金屬後導致組織結凍

(2) 病生理機轉

• 遇冷後，導致細胞內/細胞外產生冰晶，進而造成細胞出現代謝異常、離子不平衡、細胞膜裂解甚至死亡
• 回溫可能會加劇組織的傷害(reperfusion injury)，並增加發炎

(3) 臨床表現

• 主要影響身體末端，包括手指/腳趾/耳朵/鼻子/臉頰

• 可以依照臨床表現，分成三個類別，分別為frsostnip、superficial frostbite、deep frostbite

• Frostnip只影響皮膚，其傷害為可逆的。受影響的皮膚會產生紅斑，但不會出現水腫或水泡。患處會先感到非常冷→麻→痛。

• Superficial frostbite會影響到皮膚和淺層的皮下組織，症狀和frostnip類似，但疼痛緩解後會出現溫暖的感覺(不好的sign)。受影響的皮膚會有點蠟狀。患部在回溫後24-36小時可能會產生水泡、水腫、紅斑

• Deep frostbite會影響到更深層的皮下組織，受影響的皮膚會變白/藍，並出現不等程度的麻痺感(無痛、也不會感覺冷)。肌肉/神經/大血管/骨頭可能都會受損。水泡可能在回溫1-2天後產生，並在5-10天後會收乾，接著產生壞疽(gangrene)，最後可能就會自體截肢(autoamputation)

(4) 最重要的是預防！要穿保暖的衣物！

(5) 預後因子

• 好的預後因子：大而清澈的水泡；患部快速回溫；患部很快有感覺；capillary filling time很快；回溫後皮膚呈粉色

• 不好的預後因子：皮膚硬/白/沒感覺；回溫後皮膚仍呈冷且發紺，不產生水泡；深色的血泡；系統性症狀(發燒/心搏過速)；經歷冷凍-回溫-冷凍的循環傷害

(6) 治療

• 先確定患者是否同時有低體溫症→盡速恢復中樞體溫

• 要快速回溫(rapid rewarming)

  • 慢速回溫會造成冰晶更大，造成更多的組織傷害
  • 讓frostbite的部位浸泡在熱水中(37-39度)，直到最末端恢復紅潤

• 通常需要大量的止痛

• 患部抬高，水泡保持完整

• 手術清創建議1-3個月後再進行(可安排MRI評估受損組織的範圍)

(7) 併發症

• 對冷過度敏感、多汗症；兒童要注意epiphyseal受損或提早癒合，造成指頭變短/關節變形/指甲變型等

醫源性的冷傷害

• 最常見是冷凍治療(液態氮)後的冷凍傷害
• 患部可能會產生疼痛、水泡、血泡等→血痂、色素脫失、疤痕

自己造成的冷傷害(self-inflicted cold injury)

• 可能是蓄意或不小心接觸到冷的物質，造成皮膚的凍傷

• 可能造成這些冷傷害的物質包括碳氟化合物、冷媒、液化石油氣等

• 除了職業暴露外，也可能是刻意吸入(inhalant abuse)，造成臉/手指/前臂/口腔/喉嚨/氣管的凍傷

Reference

Fitzpatrick dermatology 9th edition, p1666-1671

簡介

Degos disease，又稱為malignant atrophic papulosis，是一種血栓閉鎖性血管病變 (thromboobliterative vasculopathy) 的皮膚表現。可以分成兩種臨床情境，一種為原因不明的狀況(Classic Degos disease)，另一種則和自體免疫疾病相關(如anti-phospholipid syndrome、LE)

流行病學

Classic Degos disease是個罕見的疾病，文獻大約只有250個個案報導，主要在白種人出現。此疾病主要在20-30歲出現，男性較多(3:1)，大部分為偶發性

病生理機轉

• 目前了解並不多
• 根據病理組織，此疾病和血管堵塞、內皮細胞傷害有關係
• 促凝血因子也和此疾病的產生中扮演重要腳色

臨床表現

(1) 皮膚表現

• 典型特徵：象牙白、略凹陷的丘疹，併有紅色隆起的邊緣

• 初期為2-10mm的成群丘疹，無明顯症狀的紅斑
  接著會進展成dome-shaped、硬的丘疹
  有些丘疹會合併有中央凹陷或壞死

• 經過數天至數周後，病灶會進展成白色、萎縮的丘疹
  合併有紅色/微血管擴張的邊緣，有些類似atrophie blanche的表現

• 更晚期的病灶，可能只剩下白色的疤痕

• 病灶主要分布於軀幹、四肢
  手腳掌、臉部、頭皮、生殖器則通常不受侵犯

(2) 皮膚外表現

• 腸胃道：腹痛、腹瀉、噁心、腸道破裂、腹膜炎等
• 中樞神經：視力模糊、半邊無力、感覺異常等

(3) Classic Degos disease

• 病灶數量從數個到超過100個都有可能
• 皮膚表現通常早於系統性的表現
• 其中，部分患者只有皮膚侵犯，而無系統性的表現，這些患者被歸類為『Benign Degos disease』

(4) Secondary Degos disease

• 出現在自體免疫的患者，包括狼瘡(尤其是抗磷脂症候群)、皮肌炎、硬皮症、Wegener granulomatosis的患者。此外，也有報導指出Parvovirus B19的感染也可能造成secondary Degos disease。

診斷

(1) 皮膚切片

• 楔狀(wedge-shaped)的真皮壞死(從真皮淺層~深層)

• 壞死病灶的底部能看到血管栓塞，合併有血管壁增厚、內皮纖維化、以及少量的血管旁淋巴球浸潤
  ##不會看到LCV的特徵→Degos disease並非vasculitis！！！

(2) 其他檢查

• 目前缺乏診斷性或預後性的指標
• 可以抽ANA、lupus anticoagulant、anti-cardiolipin等自體免疫指標
• 凝血相關的因子也可以檢查
• 若此疾病為突然產生，也要考慮B19的感染
• 若出現系統性症狀，安排相對應的影像學檢查

(3) 此疾病主要由臨床診斷，並可經由皮膚切片確診

(4) 鑑別診斷→要和atrophie blanche做鑑別

併發症

• 此疾病最常見的併發症為腸胃道侵犯，包括腸胃道出血/穿孔/腹膜炎
• 神經學侵犯則相對少見

病程及預後

• 患者在診斷後2-3年內，約有30%的患者出現皮膚外的表現
• 若在皮膚表現出現後7年內沒有系統性侵犯，超過90%為良性進程
• 若患者具有系統性侵犯，死亡率高達50% (大部分2-3年內死亡)，大部分的患者因為嚴重腸道侵犯而死亡
• 家族遺傳性的Degos disease通常有較好的預後

治療

• 此疾病相當罕見，所以缺乏RCT比較治療的效果
• 第一線治療為抗血小板藥物(ex. Aspirin、clopidogrel、dipyridamole等)
• 第二線治療可以考慮給抗凝血藥物(ex. Heparin)
• 若對上述治療反應不佳，或臨床表現非常嚴重者，可考慮IVIG、eculizumab、treprostinil等
• 減少心血管的危險因子→戒菸、降血脂

簡介

結節硬化症是一種基因疾病，導因於腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的突變。患者會出現多發性的器官侵犯，包括腦部、心臟、腎臟、肺臟和皮膚。此外，患者可能會出現認知、行為或精神疾患，稱為TSC-associated neuropsychiatric disorder (TAND)。

流行病學

• 發生率約1/6000活產兒，盛行率約為1/25000

• 男女比例差不多

• 1/3為家族遺傳，2/3則為偶發性的個案

成因

• 導因於腫瘤抑制基因TSC1或TSC2的突變
  TSC1：位於9q34；TSC2則位於16p13.3

• TSC1和TSC2能夠抑制mTORC1的訊號傳遞；當此TSC1/TSC2失去功能後，會導致mTORC1的訊號增加，進而刺激細胞的生長，產生多發性的腫瘤
  (通常TSC2突變產生的phenotype較為嚴重)

• Sirolimus能夠抑制mTORC1的活性，因此可用於TSC的腫瘤治療

結節硬化症的皮膚表現

(1) 色素脫失斑(hypomelanotic macules)

• 超過90%的兒童能夠觀察到色素脫失的斑

• 通常在出生時，或是在出生後幾年內出現；成年後會消退
  (可以考慮用伍氏燈照，能夠讓色素脫失更為明顯)

• 臨床表現

  • 病灶大小約0.5-3cm
  • 有些病灶一端偏橢圓，另一端偏尖→稱為Ash-leaf spots
  • 全身都可能出現，最主要在軀幹和臀部
  • 若位在頭皮，可能造成頭髮變白(poliosis)
  • 為TS的major criteria：超過3個，直徑至少5mm

• Confetti skin lesion

  • 較少見，主要出現在下肢(膝蓋下)或前臂
  • 為小而多的脫色素斑(2-3mm)，為TS的minor criteria

(2) 臉上的血管纖維瘤(angiofibroma)

• 通常在2-5歲時出現，75-90%的患者會出現

• 病灶約1-3mm，粉紅至紅色的丘疹，表面光滑
  病灶數量從1到超過100個都可能，丘疹可能會融合成較大的結節

• 分布主要在臉部中央(尤其在鼻溝→對稱延伸到臉頰/鼻子/鼻孔/下巴)

• 病灶在青春期時，數量和大小會增加；成年後的病灶通常穩定，紅的狀況會改善

• 為TS的major criteria：數量超過3個
  (註：若為青春期後產生的多發性angiofibroma，要想到Birt-Hogg-Dube syndrome和MEN type 1)

(3) Fibrous cephalic plaques

• 可能是先天性，或是出生後慢慢變大，約40%患者出現

• 為一不規則的connective tissue nevus，顏色可能為皮膚色/紅色/深色

• 病灶典型出現在額頭，但可能也出現在頭皮/臉頰/臉上其他部位

• 為TS的major criteria (和angiofibroma為同一項)

(4) Shagreen patch

• 約出現在50%的患者

• 可能在嬰兒時出現，但通常在之後才變得明顯

• 病灶為不規則的斑塊，大小約1-10公分，病灶表面可能呈疙瘩樣(bumpy)或為橘皮樣；顏色可能為膚色、粉色或棕色

• 好發的部位為下背或薦椎處(sacral region)

• 為TS的major criteria

(5) Ungual fibroma

• 又稱為Koenen tumor

• 通常在10歲後出現，且約85%的成人患者會出現
  腳趾較手指更容易出現，大小約1mm到1cm

• 出現在甲摺處，稱為periungual fibroma
  若壓迫到nail matrix→指甲產生縱向的凹陷(groove)

• 出現在甲板下，則稱為subungual fibroma→導致甲床甲板分離

• 為TS的major criteria：出現兩個或以上的ungual fibroma

其他器官的表現

(1) 口腔

• 牙齒能看到許多小凹洞(dental pitting)，幾乎所有患者會出現
  (為minor criteria：出現三個或以上的dental pits)

• 約50%的患者會出現口腔內的纖維瘤(intraoral fibroma)，主要出現在牙齦；部分患者會出現廣泛的牙齦增生
  (為minor criteria：出現兩個或以上的intraoral fibroma)

(2) 腦部

• 腦部病灶包括皮質發育異常(cortical dysplasia)、室管膜下結節(subependymal nodules)和室管膜下的星狀細胞瘤(giant cell astrocytoma)
• 約80%的患者會出現癲癇(大部分在三歲前，主要以infantile spasm或focal seizure的形式表現)
• TSC-associated neuropsychiatric disorder (TAND)
  包括行為、智能、精神上的異常(智能障礙、發育遲緩、自閉症障礙、注意力無法集中等)

(3) 心臟

• 約80%的患者有心臟的橫紋肌瘤(rhabdomtoma)，通常沒有症狀，且會自發性消退。此外，TSC的患者也常出現心律不整。

(4) 腎臟

• 約有80%的患者出現angiomyolipoma，其他表現包括腎臟囊腫、腎細胞癌(2-3%)等

(5) 肺臟

• 包括lymphangioleiomyomatosis (LAM)、multifocal pneumocyte hyperplasia和肺部的clear cell tumor
• LAM主要出現在女性，主要出現在20-40歲
  患者可能出現自發性氣胸、乳糜胸、喘、咳嗽等

(6) 眼睛

• 約30-50%的患者會出現視網膜的錯構瘤

(7) 其他

• 腸道可能會出現錯構瘤
• 其他器官(如脾臟/甲狀腺)可能出現良性腫瘤

診斷

(1) 基因診斷

• 偵測到TSC1或TSC2的突變；然而10-25%的患者可能沒有找到這些突變點(可能為intron突變或somatic mosaicism)，因此儘管基因結果沒有異常，也無法完全排除TSC的可能性，還是要搭配臨床的表現

(2) 臨床診斷標準

• 診斷要件：2個major criteria；1個major criteria + 2個minor criteria

• Major criteria
  (1) 脫色素斑(>3個，至少5mm)；(2) Angiofibroma (>3個)或fibrous cephalic plaque；(3) Ungual fibroma (>2個)；(4) Shagreen patch；(5)多發性視網膜錯構瘤；(6) cortical dysplasia；(7) 室管膜下結節；(8) 室管膜下結節巨細胞星狀細胞瘤；(9) 心臟橫紋肌瘤；(10) Lymphangioleiomyomatosis；(11) Angiomyolipoma (>2個)

• Minor criteria
  (1) confetti skin lesion；(2) dental enamel pits (>3個)；(3)口腔內纖維瘤；(4) retinal achromic patch；(5) 多發性腎臟囊腫；(6)腎臟外的錯構瘤

病程及預後

患者的壽命比一般族群短，可能和腎衰竭、癲癇、水腦症、呼吸衰竭、心臟出口阻塞、心律不整、氣胸、出血等有關係

治療

(1) mTOR inhibitor

• 可用來治療多種TSC相關的腫瘤

• Everolimus可用於subependymal giant cell astrocytoma和腎臟的angiomyolipoma

• Sirolimus可用於LAM的治療

• 皮膚的病灶，通常也會在系統性mTOR inhibitor的使用下改善，然而因為潛在的藥物不良反應，較少用於單純的皮膚病灶
  (目前較多是再研究外用mTOR inhibitor對於皮膚病灶的治療)

(2) 手術治療

• 皮膚病灶若造成疼痛/出血/影響功能或外觀，可以考慮使用手術切除或其他方式治療

(3) 基因諮詢

(4) 長期追蹤
*定期回診、定期影像學評估(腦部、肺部、腎臟等)

Reference

Fitzpatrick dermatology 9th edition, p2480-2492

簡介

• 髮幹相關疾病可以分成原發性和次發性，原發性為基因缺陷導致的髮幹型態或結構異常；次發性則為外力因素所導致頭髮脆弱和斷裂。
• 此外，這類疾病可以分成兩大類，一大類是造成頭髮斷裂的疾患，另一大類則是造成頭髮蓬亂(unruly hair)
• 本篇筆記主要整理造成頭髮蓬亂的髮幹相關疾患

Uncombable hair syndrome

(1) 又稱為pili trianguli et canaliculi或spun glass hair

(2) 臨床表現

• 大部分在出生後幾個月就表現，主要是體染色體顯性遺傳
• 患者的頭髮會很蓬亂、毛躁、而且梳不平
• 頭髮顏色常為紅棕色或淺金色，且帶有閃亮感(反射不均)
• 頭髮的品質和長度正常，不會容易斷裂
• 眉毛/睫毛/體毛不會受到影響

(3) 成因

• 可能和頭髮的過早角化，或是inner/outer root sheath的結構異常有關，導致髮幹變硬

(4) 診斷

• 頭髮的橫斷面呈現三角形/腎臟型；加上淺的縱向溝紋(grooving)；這些溝紋和頭髮的性質有關，也會影響光的反射，使得頭髮帶有閃亮感

(5) 病程

• 大部分的個案在青春期後緩解

Marie-Unna hereditary hypotrichosis (MUHH)

(1) 是一種體染色體顯性遺傳，和u2HR基因突變有關

(2) 主要在歐洲人出現，男女比例差不多

(3) 臨床表現

• 出生時頭髮稀疏、甚至完全沒有頭髮
• 兒童時期會長出粗糙、捲、蓬亂的頭髮
• 到青春期後，可能又會出現非瘢痕型的禿髮(類似雄性禿)

(4) 診斷

• Hair pull test：會拔出許多anagen hair
• 頭皮切片：毛囊數量減少，合併發炎
• 顯微鏡：頭髮不規則捲曲，合併縱向的ridge；外層cuticle剝落等

(5) 病程

• 此狀況會持續存在，無特殊治療

Wooly hair

(1) 先天性疾患，特徵為蓬亂且捲曲緊密的頭髮
(2) 主要出現在白種人和亞洲人，男女比例差不多
(3) 臨床表現

• 特徵是捲曲非常緊密的頭髮(捲曲的半徑約0.5公分)

• 頭髮偶而較短，可能和anagen phase較短有關係
  (頭髮的生長速度、telogen-to-anagen的比例也都正常)

• 可以分成四種分型

  • hereditary wooly hair：AD遺傳(KRT71)，常合併眼睛異常
  • familial wooly hair
    AR遺傳，可能合併掌蹠角化或心臟異常
    (Naxos disease：diffuse PPK +右心室異常)
    (Carvajal syndrome：striate PPK + 左心擴張性心肌病變)
  • Symmetrical circumscribed allotrichia
  • Wooly hair nevus

• 診斷：主要靠臨床診斷

• 病程：兒童時期最為明顯，長大後會改善

Hereditary hypotrichosis simplex (HHS)

• 是一種遺傳性疾病，可以分成十種分型；部分為體染色體顯性遺傳(HYPT1-4)，部分則為體染色體隱性遺傳(HYPT5-10)

• 臨床表現

  • 出生時頭髮正常，但隨著年齡增長頭髮會漸進的變細，大部分在30歲左右會全禿
  • 可以只影響頭髮，也可能影響全身的體毛
  • HHS是個單獨存在的狀況，並未有報導合併其他皮膚或系統性異常

其他髮幹疾患

(1) Loose anagen syndrome

• 可以是偶發性或是遺傳性，特徵為頭髮只會鬆散的附著在頭皮上

• 臨床表現

  • 通常是在2-6歲時被診斷，女性較多(6:1)
  • 頭髮廣泛稀疏，且頭髮容易從頭皮拔起(不會痛)
  • 頭髮本身不容易斷裂(但可能蓬亂)，主要是頭髮附著能力的問題
  • 可以分成三種類型，type A (稀疏且蓬亂的頭髮，頭髮短)；type B(廣泛或局部頭髮蓬亂)；type C (主要在成人，以嚴重落髮表現)

• 診斷

  • hair pull test：可以輕鬆且無痛的拔下3-10根頭髮
  • 顯微鏡下主要看到anagen hair，合併root sheath角化異常。頭髮外層的cuticle比較鬆垮/扭曲，外觀類似軟襪(floppy sock)
  • 毛髮鏡：頭皮上至少70%為anagen hair

• 病程：通常年齡增長後會緩解，沒有特殊的治療方式

(2) Pili annulati

• 又稱為ringed hair，特徵是頭髮出現黑白相間的條紋

• 臨床表現

  • 主要在出生後或嬰兒時期出現；可以是遺傳性或偶發性
  • 頭髮的黑白相間條紋，會讓頭髮看起來亮亮、斑點樣
    可能會影響20-80%的頭髮
  • 頭髮的長度和生長通常是正常的
  • 大部分不會合併其他皮膚或系統性疾病

• 診斷

  • 在毛髮鏡下能看到典型的淺色/暗色條紋
    (淺色的條紋處為含有空氣的空腔)
  • 在光學顯微鏡下，淺色條紋(含空氣的空腔)會因為光的散射作用，反而呈現暗色；在加入KOH後，這些空腔會被液體填充，使得條紋消失

• 病程

  • 通常是個良性的狀況，不太合併其他系統性疾病
  • 頭髮的狀況會終身存在(但亮亮的質感有時候患者會蠻喜歡的)

Reference

Fitzpatrick dermatology 9th edition, p1543-1550